[发明专利]一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法

说明书

本发明涉及医药化工质量控制技术领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法。本发明提供的马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括：(1)在碱性条件及相转移催化剂作用下，化合物1与N‑(叔丁氧羰基)‑2‑氯乙基胺反应，得到化合物2；(2)化合物2与还原剂反应，得到马来酸氯苯那敏杂质。本发明提供的制备方法可定向合成马来酸氯苯那敏中欧洲药典EP杂质C，且工艺操作简便可行，具有收率高、纯度高、反应时间短等优点，解决了该杂质对照品短缺的问题，更有利于对马来酸氯苯那敏原料药成品进行质量控制。

技术领域

本发明属于医药化工质量控制技术领域，具体涉及一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，为抗组胺类药物，其结构如下。马来酸氯苯那敏通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用，主要用于缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状，市场需求巨大。

马来酸氯苯那敏原料药成品中杂质的存在会影响药物本身的药理活性，甚至会产生不良反应，因此规范地进行杂质的研究，将其控制在一个安全、合理的限度范围内，将直接关系到马来酸氯苯那敏的质量及安全性。现有技术已有对马来酸氯苯那敏原料药成品中杂质合成方法的研究，如CN111100067A公开了一种新的扑尔敏杂质及其制备工艺。

然而，马来酸氯苯那敏原料药成品中普遍存在单甲基杂质(即欧洲药典EP中杂质C，结构如下)，确未见其制备工艺的相关报道。

对于EP中杂质C的合成意义重大，可用于马来酸氯苯那敏生产中杂质的定性及定量分析，从而提高马来酸氯苯那敏的质量标准。

为此，特提出本发明。

发明内容

本发明提供一种马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，其具有简单易行、收率高、纯度高、反应时间短等优点，解决该对照品短缺的问题，更有利于对马来酸氯苯那敏原料药成品进行质量控制。

所述马来酸氯苯那敏杂质的制备方法，包括：

(1)在碱性条件及相转移催化剂作用下，化合物1与N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺反应，得到化合物2；

所述化合物1为化合物2为

(2)化合物2与还原剂反应，得到马来酸氯苯那敏杂质

本发明以化合物1为原料，通过与N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺反应，再进一步还原的路线设计，不仅获得单甲基杂质C，而且具有合成路线简单易行，收率高，纯度高的优点；其中相比其他含-NH基团的常规试剂，本发明选择N-(叔丁氧羰基)-2-氯乙基胺与化合物1反应，具有反应更加充分，反应体系纯度更高的优点。

具体合成路线如下：

本发明同时还对上述合成条件进行优化，具体如下：

进一步的，步骤(1)中，所述碱性条件中采用的碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、钠氢、氨基钠、吡啶、DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、氢氧化钠、氢氧化钾或碳酸钾中的一种或多种，优选为氨基钠；相比其他碱，氨基钠具有反应条件温和，后处理简便的优点。

进一步的，所述步骤(1)中，所述相转移催化剂(PTC)为四丁基氟化铵、四甲基氯化铵、四乙基氯化铵、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵或四丁基硫酸氢铵中的一种或多种，优选为四甲基氯化铵和/或四丁基溴化铵，进一步优选为四丁基溴化铵。相比其他催化剂，四丁基溴化铵更有利于加快反应进程，缩短反应时间。

进一步的，所述步骤(1)中，所述化合物1与N-(叔丁氧羰基)-2-卤代乙基胺的摩尔比为1:(0.8-1.5)，优选为1:(1.05-1.1)。研究表明，合理通过N-(叔丁氧羰基)-2-卤代乙基胺的添加比例有助于提高反应收率。