[发明专利]一种使血管自生内源性支架的药物洗脱球囊及其制备方法

说明书

本发明提供一种使血管自生内源性支架的药物洗脱球囊及其制备方法。采用硫源与铜源制备不同粒径的硫化铜纳米颗粒(CuS NPs)，并且在CuS NPs表面修饰聚多巴胺层（PDA）,利用PDA的非共价键自聚在聚多巴胺层表面负载药物，制备一种可实现近红外光热治疗的载药硫化铜纳米粒子，将上述药物硫化铜纳米粒子分散到水溶性分散剂中形成载药涂层材料。使用超声喷涂法将载药涂层材料喷涂到球囊表面，将球囊真空干燥，既得到含有不同粒径药物的药物洗脱球囊导管。本发明优点在于：在球囊介入过程同时，通过体外近红外光刺激，促进硫化铜纳米颗粒离子共振，释放至靶血管病变处，减少泡沫细胞的生成，同时促进靶病变胶原沉积，在血管壁固化，形成内源性自体血管支架。同时硫化铜纳米粒子释放铜离子，即可促进血管的再生，又能发挥抗菌效应，有效降低手术感染细菌的几率。

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。具体涉及一种使血管自生内源性支架的药物洗脱球囊及其制备方法。

背景技术

动脉粥样硬化（AS)是一种慢性炎症性和代谢性疾病，是引起多种心脑血管疾病的病理生理基础和主要原因，具有较高的致残率和死亡率。几年来，有关AS的治疗不断取得突破性进展，抗血小板、他汀类药物及介入治疗（PCI)的广泛应用极大的促进了AS患者的预后。然而，逆转及稳定斑块仍是目前最棘手的基础和临床问题，需要开发更为有效的手段及药物治疗动脉粥样硬化性疾病。AS早期的关键事件是胆固醇和甘油三酯在血管平滑肌细胞(VSMCs)和单核/巨噬细胞中的积聚，导致泡沫细胞的形成。

光热治疗作为癌症治疗的重要治疗手段，已经得到广泛关注。光热疗法是指将纳米材料作为光热剂，利用其光热转换效率和生物相容性的优势，增加肿瘤细胞对纳米材料的摄取，在外源激光照射下，将光能转化为热能，利用高温使细胞膜松动，改变细胞膜的通透性。此外，高温还可造成DNA双链的断裂和蛋白质变性，导致细胞发生不可逆的损伤，并最终摧毁肿瘤组织。其中，常作为催化剂的硫化铜纳米粒子可以实现光热转化和光动力治疗。在808nm近红外光照射下，产生热量和活性氧簇有效地作用于肿瘤细胞，显著减少肿瘤体积。光热治疗现已有报道应用于动脉粥样硬化疾病中，结果显示硫化铜纳米颗粒通过光热激活TRPV1信号通路，进而减少泡沫细胞的生成，减轻动脉粥样硬化。

同时，硫化铜纳米颗粒释放铜离子，可诱导生长因子的表达，提供有利于血管内皮细胞生长的微环境，能促进胶原沉积和血管再生。此外，铜离子是人体健康不可缺少的微量营养素，对于血液、中枢神经和免疫系统，头发、皮肤和骨骼组织以及脑和肝、心等内脏的发育和功能有重要影响。铜离子还具有杀菌作用，主要通过与带负电的微生物膜牢固吸附，使蛋白质凝固，破坏细胞合成酶的活性，造成细胞丧失分裂增殖能力而死亡，如含铜的317L不锈钢对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌表现出良好的抗菌性能，有效抑制炎症反应。科学家发现在近红外光照射下，会增强硫化铜纳米晶在生理环境中释放一价铜离子，与周围生物环境相互作用发生氧化还原反应，产生电子转移，从而体现出光动力治疗特性。

聚多巴胺（polydopamine,PDA）是一种内源性含氮有机化合物，由于表面存在大量羟基基团，可以提升药物的亲水性能和生物相容性。此外，在弱碱性的环境下，可以发生自聚行为，这种自聚产物可以附着在绝大多数固体材料的表面。

经皮冠状动脉介入术（PCI）植入药物洗脱支架（DES）是目前治疗冠心病的主要手段之一。但药物洗脱支架植入后仍有约5%的支架内再狭窄发生率，且由于自身结构、尺寸限制，在部分分叉病变、小直径冠脉血管（＜2.5mm）病变处的应用往往受到局限。药物洗脱球囊（DEB）因其可通过短暂接触的方式对靶血管组织进行局部给药，药物对靶部位的覆盖程度高，且不会有植入物埋植体内，而得以广泛应用。然而目前药物洗脱球囊将抗增生药物直接暴露于血液，无法避免药物涂层在到达病变部位之前被溶解、冲刷损失在血液中，生物利用度较低，药物释放靶向性差。