[发明专利]一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法

说明书

本发明提出一种极为简便的盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，该法包括以下步骤：将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应，分离得棕榈酸酰氯。本发明仅需将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应即可得到棕榈酸酰氯。该工艺在未添加反应助剂的情况下即可有效提高反应速率，缩短反应的时间，减少反应物氯化亚砜的用量。

技术领域

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法。

背景技术

棕榈酸酰氯，又名十六碳酰氯，无色或淡黄色透明油状液体，能与乙醚、丙酮等有机溶剂混溶，在乙醇和水中分解。用于医药、农药、表面活性剂的中间体和有机合成原料，用于制备盐酸克林霉素棕榈酸酯。棕榈酸酰氯的制备方法主要包括三氯化磷或五氯化磷反应法、氯化亚砜法。三氯化磷或五氯化磷反应法反应转化率虽然较高，但反应后残余大量固态三氯化磷或五氯化磷及相关磷化物，导致分离棕榈酰氯难度较大，且副产物会对装置产生严重的腐蚀，在工业中应用较少。氯化亚砜法是由棕榈酸与氯化亚砜反应生成，脱除尾气二氧化硫及氯化氢，反应产物经减压蒸馏后制得棕榈酸酰氯。氯化亚砜法具有反应条件温和的优点，应用比较广泛。但其也存在一些不足，例如反应速率较慢，反应不完全，反应物氯化亚砜需要过量添加等，为此，该法常常需要添加有机胺催化剂进行催化。

刘艳玲在《磷脂酰丝氨酸中间体的制备研究》(硕士论文，生物工程，南京工业大学2013)中提出“通过研究棕榈酰氯的合成，得出棕榈酰氯的反应条件：棕榈酸与氯化亚砜的最佳投料比是1∶2。反应温度为65℃，搅拌反应3h，棕榈酰氯的收率达到97.9％”，该方法虽然收率较高，但是搅拌反应时间较长，氯化亚砜的投料量较大。专利申请CN201010203822.1提出一种棕榈酰氯的制备方法，该方法是以棕榈酸与二氯亚砜在有机胺催化剂的作用下，在磁力搅拌反应釜中，于60～75℃下反应0.5～2小时，制得所述的棕榈酰氯。该法需要借助有机胺催化剂改善其反应速率。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明提供一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法。

本发明方案包括以下方面：

一种盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯和氯化亚砜混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应，分离得棕榈酸酰氯。

优选的，棕榈酸、苯和氯化亚砜的配比为棕榈酸60～66重量份、苯27～30体积份、氯化亚砜35～50重量份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。

优选的，混合搅拌速度为50～100rpm。

优选的，制备过程中还加入反应助剂，所述反应助剂选自棕榈酸钠、无水乙酸，和/或2-乙基己酸钙。

优选的，所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠和无水乙酸混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率升温至45～50℃，加入2-乙基己酸钙，继续以0.5～1℃/min的速率升温至70～80℃后保温反应0.5～5h，分离得棕榈酸酰氯。

优选的，所述盐酸克林霉素棕榈酸酯中间体棕榈酸酰氯的制备方法，包括以下步骤：将棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠、无水乙酸、2-乙基己酸钙混合搅拌，以0.5～1℃/min的速率逐渐升温至70～80℃后保温反应0.5～5h，分离得棕榈酸酰氯。

优选的，棕榈酸、苯、氯化亚砜、棕榈酸钠、无水乙酸和2-乙基己酸钙的配比为棕榈酸60～66重量份、苯27～30体积份、氯化亚砜35～50重量份、棕榈酸钠0.001～0.002重量份、无水乙酸0.003～0.005重量份、2-乙基己酸钙0.1～0.2体积份，当重量计量单位为g时，体积计量单位为mL。