[发明专利]一类口服GSNOR抑制剂及其药物用途

说明书

一类口服GSNOR抑制剂及其药物用途，本发明具有良好的口服生物利用度和较长的半衰期。体外实验中，本发明化合物能改善高糖导致的人脐静脉内皮细胞迁移能力和成管能力的降低，以及通透性的增加；本发明化合物能明显促进糖尿病小鼠侧肢缺血后的血管新生和血流恢复，提示本发明化合物能用于治疗糖尿病血管并发症相关疾病。本发明化合物能改善血管紧张素II导致的平滑肌细胞表型转化，本发明化合物能明显改善主动脉瘤/夹层的发生率和死亡率，提示本发明化合物能用于治疗主动脉瘤/夹层相关疾病。本发明化合物能有效抑制GSNOR活性，提示本发明化合物能用于治疗哮喘、囊性纤维病相关疾病。

技术领域

本发明涉及亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂N6022的噻唑酮衍生物及其药物用途，尤其涉及其在制备改善治疗哮喘、囊性纤维病、糖尿病血管并发症、主动脉瘤/夹层相关疾病药物中的应用。

背景技术

N6022是一种特异的可逆的亚硝基谷胱甘肽还原酶(GSNOR)抑制剂，研究表明N6022能够有效改善哮喘及过敏性气道炎症，N6022作为治疗慢性哮喘和囊性纤维病的一期、二期临床实验已经完成。

糖尿病是全世界范围内十分严峻的健康问题。糖尿病患者的死亡人数中有70％是由于各种心血管并发症导致的，糖尿病血管并发症也是影响糖尿病患者生活质量及致死致残的主要原因，包括动脉粥样硬化、外周动脉疾病、视网膜病变、肾病等。血管内皮细胞位于血管壁的内膜，在血液和组织之间起到屏障作用。同时，在各种生理和病理条件下，内皮细胞又可起到调节血管功能的“第一应答”效应细胞，糖尿病导致内皮细胞功能障碍，主要表现为血管内皮的通透性增加、血管新生能力受损等，是各类血管并发症的主要诱因和病理生理学基础，虽然糖尿病内皮功能障碍的分子机制被广泛研究，但是目前针对于糖尿病血管并发症的治疗方法却十分有限，因此寻找新的有效的治疗糖尿病血管并发症的方法是临床上有效降低其致残率、致死率的关键。

主动脉瘤/夹层(Aortic aneurysm/dissection，AAD)是尚未有有效药物治疗的高致命率疾病，是危及人类健康安全的常见疾病之一。主动脉内膜在某些病理因素下局部撕裂，在血液冲击作用下，逐步剥离、扩展，并且在动脉内形成真假两腔，当主动脉夹层破裂，便会造成失血性休克、心包填塞等严重后果，甚至猝死。AAD发生最常见的年龄在65-75岁之间，主要危险因素包括高血压，血脂异常及结缔组织遗传疾病，如马凡氏综合症。AAD发病后48小时内的病死率为50％-68％，3个月内的病死率为90％。因此，AAD具有进展快、病情复杂、致死率高的特点，找寻新的有效的治疗主动脉瘤/夹层的方法是临床上有效降低其高致死率的关键。

我们发现，N6022对于糖尿病血管并发症、主动脉瘤/夹层均有良好的作用，但是N6022口服生物利用率低，代谢速度快，导致其临床应用受限。

申请人对N6022进行了结构修饰，发现：N6022的酰胺衍生物N6022-1，N6022的酯衍生物N6022-2，在体外研究中，其活性显著降低。非常意外的是：N6022的噻唑酮衍生物(目标化合物1)，在体外显示了良好的活性，并且具有良好的生物利用度，同等剂量下，目标化合物1的口服药效显著高于N6022、N6022-1、N6022-2。

发明内容

解决的技术问题：本发明提供一类口服GSNOR抑制剂及其药物用途，其具有良好的体内外活性和生物利用度，和更长的半衰期，可用于制备改善治疗哮喘、囊性纤维病、糖尿病血管并发症、主动脉瘤/夹层相关疾病药物。

技术方案:一类口服GSNOR抑制剂，分子结构如下所示：

上述口服GSNOR抑制剂或其药学上可接受的盐在制备作为治疗哮喘病药物中的应用。

上述口服GSNOR抑制剂或其药学上可接受的盐在制备作为治疗囊性纤维病药物中的应用。