[发明专利]一种骨靶向纳米胶束递送系统及其制备方法

说明书

本发明公开了一种骨靶向纳米胶束递送系统及其制备方法，属于药物制剂技术领域。所述骨靶向纳米胶束递送系统包括聚多糖交联形成的纳米胶束和包载在纳米胶束内的抗肿瘤药物，在所述纳米胶束表面吸附有胶原酶；所述聚多糖为修饰有骨靶向氨基酸、精氨酸和脂肪酸的多糖分子。采用该纳米胶束包载有抗肿瘤药物，可通过EPR被动效应和骨靶向氨基酸主动靶向双重靶向，降解骨肿瘤部位胶原微环境，实现双重协同作用治疗骨肿瘤。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种骨靶向纳米胶束递送系统及其制备方法。

背景技术

骨肉瘤是一种多发于青少年的恶性骨肿瘤，起源于原始成骨的间叶组织。临床研究表明，骨肉瘤早期会出现局部疼痛、肿胀、活动受限等症状，后期会出现恶液质现象。骨肉瘤具有病情发展迅速、容易转移、预后治疗差、容易复发等特点，现有的医疗体系中，针对骨肉瘤的临床治疗手段有限、治疗效果不理想。目前，临床骨肉瘤常用的治疗方法包括手术治疗、放射治疗和化疗。

手术治疗是最基础、最传统、最经典的治疗方式，也是临床治疗骨肉瘤的主要手段，但是手术治疗无法完全切除肿瘤的边界组织和潜在的微小肿瘤病灶，存在肿瘤复发和转移的风险。手术治疗同时会损伤骨组织和关节，影响患者的运动功能。放射治疗是一种运用各种放射线(α、β、γ、X线及各种高能粒子射线等)的作用破坏细胞或抑制其生长，从而到达治疗目的的方法。放疗会对正常组织产生不良影响，此外，骨肉瘤对于射线的敏感性较差，较难达到明显的治疗效果，因此放疗常常用于化疗阶段前的辅助治疗。化疗即为化学治疗，是指通过现有的化学药物治疗疾病，也是临床上用于肿瘤治疗的常用手段之一。紫杉醇、甲酰四氢叶酸、阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂和异环磷酰胺等，是常见的可以用于骨肉瘤临床治疗的化学药物。但是，目前存在的肿瘤细胞耐药、药物靶向性差、药物毒副作用大、药物靶点过于广泛等问题，使得化疗的进一步发展受限。

近年来，随着纳米技术的逐渐成熟，纳米材料逐渐被用于骨肉瘤的治疗。在这个概念中，利用经过修饰的载体包裹化疗药物递送至肿瘤部位达到杀灭肿瘤的效果。纳米材料递送化疗药物具有稳定性高、毒副作用小、生物相容性良好和易生物降解等特点。因此利用纳米技术治疗骨肉瘤具有较好的前景。

发明内容

针对上述现有技术的不足，本发明提供了一种新型骨靶向纳米胶束递送系统及其制备方法。该纳米胶束由修饰有脂肪酸、骨靶向氨基酸和精氨酸的聚多糖交联形成，可实现通过EPR被动靶向和骨靶向氨基酸的主动靶向作用双重靶向，同时在纳米胶束表面还吸附有胶原酶，可通过降解肿瘤部位的胶原微环境达到深层渗透的效果。

为了实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案：

一种骨靶向纳米胶束递送系统，包括聚多糖交联形成的纳米胶束和包载在纳米胶束内的抗肿瘤药物，在所述纳米胶束表面吸附有胶原酶，所述胶原酶和纳米胶束的质量比为0.1-2：1；

所述聚多糖为修饰有骨靶向氨基酸、精氨酸和脂肪酸的多糖分子，所述多糖分子的分子量为5-50 kD，脂肪酸在多糖分子上的摩尔取代度为5%-50%，骨靶向氨基酸在多糖分子上的摩尔取代度为5%-20%，精氨酸在多糖分子上的摩尔取代度为5%-30%；

进一步地，所述多糖分子选自糊精、羟乙基淀粉、聚乙二醇、透明质酸、葡聚糖、壳聚糖或海藻酸。

进一步地，所述骨靶向氨基酸为天冬氨酸或谷氨酸。

进一步地，所述脂肪酸为月桂酸。

进一步地，所述抗肿瘤药物为含有芳香环的抗肿瘤药物，选自喜树碱、阿霉素盐酸盐、紫杉醇、多西紫杉醇、甲氨喋呤或姜黄素。

进一步地，所述胶原酶为胶原酶Ⅰ或胶原酶Ⅲ。

上述骨靶向纳米胶束递送系统的制备方法，包括以下步骤：

(1)在脱水剂和催化剂存在下，脂肪酸和多糖分子在极性溶剂中发生酯化反应，得到侧链修饰有脂肪酸的多糖分子；