[发明专利]含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种含酰胺键的苯基呋喃‑2‑四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用。该类化合物的结构通式如式Ⅰ、Ⅱ所示。其制备方法及其作为肿瘤多药耐药逆转剂的用途，属于药物化学领域。药理实验结果表明，本发明所涉及的化合物具有优良的肿瘤多药耐药逆转活性，临床上可作为肿瘤多药耐药逆转剂及肿瘤转移抑制剂应用。

(一)技术领域

本发明属于药物化学合成和药物治疗学领域，特别涉及一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和治疗应用方法。

(二)背景技术

恶性肿瘤多药耐药(multidrug resistance,MDR)是导致临床肿瘤化疗治疗失败的重要原因(Curr Med Chem.2012,19,1946-2025.)。ATP结合式(ABC)转运蛋白家族中P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)的过度表达是目前研究的最广泛的肿瘤MDR产生机制(Eur JMed Chem.2016,118,219-229.)。P-gp作为一类常见的跨膜蛋白，随着化疗的进行会在肿瘤细胞细胞膜上过表达，是化疗持续有效的最大障碍。P-gp因其空腔巨大，对底物没有明确的选择性，已报道的临床中超过200个化疗药物分子是P-gp的底物(PharmacologyTherapeutics.2015,149,1-123.)，这些药物临床效应降低的原因是，其与肿瘤细胞标明过表达的P-gp结合，将被泵出肿瘤细胞外，从而降低细胞内的药物浓度，导致化疗的失败。此外，P-gp能够通过抑制casepases的激活，阻止细胞凋亡，导致细胞产生凋亡耐受(CellDeath.Differ.2004,11,1028-1037.)。研究表明，抑制P-gp可提高化疗药物在细胞内的积累，提高耐药细胞对化疗药物的敏感性，发挥化疗药物的作用或诱导肿瘤细胞凋亡，进而逆转MDR。因此，寻找和研究抑制P-gp的药物已成为克服恶性肿瘤MDR领域的研究热点之一，也是临床急需解决的难题。

截止目前，P-gp抑制剂的研发经过数十年的努力，共经历了三个阶段(J.Med.Chem.2018,61,5108-5121)。前三代抑制剂中也有进入临床试验阶段的药物分子，但其在临床应用中面临的主要问题有：1、抑制剂对P-gp的选择性差；2、抑制剂对P-gp抑制活性不足；3、抑制剂小分子自身的毒性不可忽略；4、抑制剂影响化疗药物药代动力学性质，增加了药物的毒副作用等。此外，P-gp在正常组织中同样扮演着重要的角色，其主要分布在肠上皮细胞、肾近曲小管细胞、肝胆管细胞膜，以及血脑、血睾和胎盘的上皮细胞(ChemMedChem.2016,11,374-376)，并通过外排泵参与分泌外源性物质和毒性代谢物的过程(Expert Opin.Drug Metab.Toxicol.2008,4,205-223.)起到保护重要组织功能的作用。当P-gp的正常功能被抑制后，抗癌药在体内的代谢和排泄受到影响，血药浓度水平提高，增加了其对正常组织的毒性。临床目前还没有应对多药耐药性可选的策略，急需开发新型高效的选择性的P-gp抑制剂供临床使用。

为了获得抗MDR活性更强的P-gp抑制剂，根据前三代P-gp抑制剂的构效关系，设计、合成了一系列含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物。生物活性测试结果表明，该类化合物具有显著的逆转多药耐药肿瘤细胞MDR作用，增加细胞对抗肿瘤药物盐酸阿霉素的敏感性，其活性与阳性对照药维拉帕米(VRP)相当。

(三)发明内容

本发明的目的在于提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物及其制备方法和应用，该化合物具有良好的生物活性，可以用于治疗由多药耐药相关蛋白导致的恶性肿瘤细胞多药耐药的药物的开发利用。

本发明采用的技术方案：

本发明提供一种含酰胺键的苯基呋喃-2-四氢异喹啉类化合物，所述化合物为式Ⅰ化合物或式Ⅱ所示化合物：