[发明专利]一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法，该制备方法包括将卵磷脂和缬沙坦湿磨后加入混合胶溶液中；将苯磺酸左旋氨氯地平晶体混悬液与等量混合胶溶液混合，冷冻后进行冷冻干燥，即得。通过优选表面稳定剂、调控苯磺酸左旋氨氯地平的晶体结构，提高了缬沙坦氨氯地平产品溶出效果，进而改善生物利用度，同时改善其储存稳定性，提升了产品的治疗效果和长期保存效果，具有很好的应用前景。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法。

背景技术

缬沙坦(Valsartan)，化学名称：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-L-缬氨酸，美国化学文摘登记号CAS：137862-53-4。缬沙坦通过特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ受体I型(ATI)来抑制血管紧张素Ⅱ(AⅡ) 的活性，从而使血压下降。

氨氯地平（amlodipine），化学名为6-甲基-2-(2-氨基乙氧基)甲基-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-3,5-吡啶二甲酸甲乙酯，分子式为C20H25ClN2O5，为一种治疗高血压及冠状动脉疾病的药物。氨氯地平是一种二氢吡啶钙拮抗剂（亦称钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂），它能够抑制钙离子跨膜进入血管平滑肌和心肌。实验数据表明氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外实验可观察到该药存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物实验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。在生理酸碱度范围内，氨氯地平是一种离子化的复合物（pKa=8.6），通过与钙通道受体在结合位点缓慢地结合/分解实现其逐步起效的作用。。

申请号为CN201210209012.6的中国发明专利，公开了一种缬沙坦氨氯地平复方固体制剂及其制备方法，该方法通过分别制备缬沙坦预混颗粒和氨氯地平预混颗粒，再混合制备而成，避免氨氯地平和缬沙坦两种主要成分间的相互影响，保持各成分的基本药效。

然而，由于缬沙坦、不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。另外，缬沙坦对水敏感，吸湿，水分增加，降解产 物增加，化学稳定性差，因此，开发一种能增加缬沙坦、氨氯地平溶出度并提高其生物利用度、增强缬沙坦的化学稳定性的药物组合物，具有非常重要的现实意义。

发明内容

为了克服现有技术中缬沙坦、氨氯地平溶解性差且生物利用度较低的问题，本发明提供一种缬沙坦氨氯地平组合物及其制备方法，提高缬沙坦、氨氯地平药物组合物的使用效果，提高治疗效果。

作为本发明的一个方面，本发明提供的技术方案：一种缬沙坦氨氯地平组合物的制备方法，其包括，（1）将卡拉胶加热熔融，搅拌下加入丙烯酸树脂，得到混合胶溶液；（2）将卵磷脂和缬沙坦溶解，湿磨后加入所述混合胶溶液中；（3）将苯磺酸左旋氨氯地平晶体粉末与等量聚乙烯醇分散于水中，搅拌至溶液呈均匀的混悬液；（4）将步骤（3）所得的混悬液与等量步骤（2）得到的混合胶溶液混合，冷冻后进行冷冻干燥，即得。

优选的，所述卡拉胶和所述丙烯酸树脂的质量比为1：5，所述混合胶溶液中溶质浓度为1-5wt％。

优选的，：步骤（2）中，所述卵磷脂和所述缬沙坦的质量比为1：（6-12），所述湿磨其时间为2-3天。

优选的，步骤（4）中，所述冷冻的温度为-50摄氏度至-15摄氏度。

优选的，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体，其溶解度为0.1-1.12mg/mL。

优选的，所述苯磺酸左旋氨氯地平晶体的制备，其为将苯磺酸左旋氨氯地平超声溶解后，加入蒸馏水或正庚烷，经控温析出所得。

优选的，所述控温析出，其为降低温度至15摄氏度-25摄氏度，静置8-24h。