[发明专利]一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用

说明书

本发明公开了一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用。本发明的药物组合包括如式A所示的化合物或其药学上可接受的盐、和“PD‑1抑制剂和/或PD‑L1抑制剂”。该药物组合的各组分联合使用，能够显著性的提高各自单药对肿瘤生长的抑制率，且给药后的小鼠均没有出现急性的不良反应，显示这一联合疗法具有良好的安全性和有效性。

技术领域

本发明涉及一种用于治疗肿瘤的药物组合及其应用。

背景技术

恶性肿瘤的精准治疗是肿瘤药物发展的必然趋势，也是今后的发展方向。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)是近年体现肿瘤精准治疗理念的热点药物靶标，其抑制剂通过抑制DNA碱基切除修复(BER)通路关键酶PARP1/2，与DNA同源重组修复通路缺陷(HRD)包括BRCA1/2、PTEN、EWS-FLI等产生协同致死效应。由于HRD仅发生于肿瘤细胞，正常细胞的HR功能正常，因此PARP抑制剂对HR通路缺陷肿瘤具有高度选择性。2014年PARP抑制剂奥拉帕利(olaparib)同时在欧盟和美国被批准上市用于晚期卵巢癌的治疗，标志着PARP抑制剂作为抗肿瘤靶点和协同致死理论的可行性首次在临床确立。目前，全球范围共有4个PARP抑制剂上市，奥拉帕利在2018年进入了中国市场。而中国原创的PARP抑制剂目前无新药上市，少数几个PARP抑制剂处于临床起步阶段。

在专利WO2013117120中公开的盐酸美呋哌瑞(其结构式为)，结构新颖，其母核2-芳基呋喃广泛存在于活性天然产物中，也是药物化学优势结构之一，成药前景好。该PARP抑制剂具有水溶性好(35mg/ml，比奥拉帕尼高350倍以上)、合成工艺简洁、制剂简单稳定性好、药代性质优异、组织分布高、易透过血脑屏障等优势。这些特征为盐酸美呋哌瑞治疗多种恶性肿瘤提供了重要基础。

肿瘤免疫治疗是通过调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，从而抑制和杀伤肿瘤细胞。肿瘤免疫治疗是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一。PD-1(programmed death-1)是在凋亡的T细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡PD-1受体，PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子，为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达，是激活型T细胞的一种表面受体，PD-1有两个配体，分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，PD-L1与PD-1联接后，T细胞功能被抑制，不能向免疫系统发出攻击肿瘤的信号。PD-1抑制剂，包括PD-1抗体和PD-L1抗体，是一种肿瘤免疫治疗新药。不同于手术、放化疗和靶向药，PD-1抑制剂本身并不能直接杀伤癌细胞，而是通过激活病人自身的免疫系统来抗癌。

截止目前，已有5种PD-1/PD-L1抑制剂在美欧等几十个国家上市，包括2种PD-1抗体和3种PD-L1抗体，分别为Opdivo(Nivolumab)、Keytruda(Pembrolizumab)、Tecentriq(Atezolizumab)、Imfinzi(Durvalumab)、Bavencio(Avelumab)，其中，Opdivo和Keytruda已经先后在中国国内上市。此外，4款来自国内药企的PD-1也已经上市，分别是君实的特瑞普利单抗(拓益)，信达的信迪利单抗(达伯舒)，恒瑞的卡瑞利珠单抗(艾瑞卡)，以及百济神州的替雷利珠单抗(百泽安)。