[发明专利]一种药用替比培南匹伏酯的制备方法

说明书

本发明公开了一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：以MAP与YKTP‑1为原料依次进行缩合、还原、取代反应，取代反应后的物料经过两次纯化获得药用替比培南匹伏酯；一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入乙酸乙酯进行过滤，向滤液中加水并调节pH，分液获得水层，调节水层pH，采用乙酸乙酯萃取获得有机层，对有机层进行洗涤，再干燥脱色、过滤，将滤液减压浓缩，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，真空干燥获得YKTP‑4；二次纯化过程为：将YKTP‑4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行过滤获得滤液，将滤液减压浓缩至YKTP‑4，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。

技术领域

本发明涉及一种药用替比培南匹伏酯的制备方法。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

替比培南匹伏酯(TBPM-PI)为低毒副作用的口服碳青霉烯类新型广谱抗生素，其突出的特点为抗菌谱广，表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对临床上最常见的引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌、耐红霉素肺炎链球菌及流感嗜血杆菌表现出极强的抗菌效果。

由于当前微生物耐药现象日趋严重，临床上常使用的抗生素对于儿童感染的治疗效果已日渐减弱，开发新型抗生素是当务之急。因此，该品种的开发对于儿童感染的治疗具有重大临床价值。

替比培南匹伏酯由日本明治制果株式会社原研开发，于2009年8月在日本以商品名(オラペネム小児用細粒10％)上市。该药品在中国还没有原料及其相关的制剂上市销售。从今后我国临床使用及市场发展态势来看，碳青霉烯类药物开始进入成长期，该药物的应用前景十分广阔。

替比培南匹伏酯在中国许多公司均进行过相关研究，但是都由于工艺不过关造成生产困，从而无法进行下去。目前山东华鲁制药有限公司已经攻克了原料合成及颗粒剂产品制备的生产工艺难题，正在进行批量生产，完成了与原研产品的生物等效性研究。发明人在研究发现，造成替比培南匹伏酯生产困难的原因主要是由于产品和中间体不稳定产生其他杂质造成的，使产品的纯度无法满足要求。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，使得杂质明显减少，产品纯度水平达到或超过国际先进水平。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种药用替比培南匹伏酯的制备方法，包括如下步骤：

MAP与YKTP-1进行缩合反应获得YKTP-2，YKTP-2经过还原反应获得YKTP-3，YKTP-3与特戊酸碘甲酯进行取代反应形成替比培南匹伏酯，取代反应后的物料经过两次纯化步骤获得药用替比培南匹伏酯；

一次纯化过程为：向取代反应后的物料中加入YKTP-3重量10～20倍的乙酸乙酯进行第一次过滤获得第一滤液，向第一滤液中加纯化水，采用柠檬酸调节水相pH为3.0～5.5，分液获得水层，向水层中添加饱和碳酸氢钾水溶液调节pH为7.0～10.0，采用乙酸乙酯进行萃取获得有机层，依次采用硫代硫酸钠溶液、纯化水、氯化钠溶液洗涤有机层，再加入无水硫酸钠和活性炭干燥脱色，进行第二次过滤获得第二滤液，将第二滤液减压浓缩至YKTP-3重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得YKTP-4；

二次纯化过程为：按重量比1:20～50将YKTP-4与乙酸乙酯混合，加入活性炭搅拌后进行第三次过滤获得第三滤液，后将第三滤液减压浓缩至YKTP-4重量的2～5倍，析晶离心，乙酸乙酯淋洗滤饼，然后真空干燥获得药用替比培南匹伏酯。

本发明的有益效果为：