[发明专利]芦可替尼在制备治疗慢粒继发骨髓纤维化药物中的应用

说明书

本发明提供了芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂在制备治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物、药物组合物或药盒中的用途，保护了芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂的联合用药方案，临床实验结果显示，二者联合用药具有协同作用，用于慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的患者治疗慢粒同时改善骨髓纤维化具有显著的效果，具有极大的临床意义。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及芦可替尼在制备治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化药物中的应用。

背景技术

慢性粒细胞白血病(缩写为慢粒/CML)是起源于造血干细胞的血液系统恶性肿瘤,其特征为克隆性髓细胞过度增生。CML发病率占成人白血病的15％～20％。95％的CML患者具有特征性的Ph染色体，即9号染色体abl原癌基因转移到22号染色体的bcr断裂聚集区，形成bcr-abl融合基因，其编码的BCR-ABL蛋白具有很强的酪氨酸激酶活性，可通过干扰正常细胞信号传导，刺激粒细胞异常增殖并抑制其凋亡，是CML发病的分子基础。CML按病程可分为慢性期、加速期和急变期。研究认为，处于这3个不同时期患者的预后情况不同，其预后受多种因素影响。骨髓纤维细胞增生(MFP)可发生在不少造血系统疾病中，许多研究表明，CML晚期往往有MFP乃至继发骨髓纤维化(MF)。骨髓纤维化(MF)是一种造血干细胞克隆性增殖导致的骨髓增殖性肿瘤(MPN)，包括原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，继发性骨纤可由急、慢性白血病、淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、乳腺癌、化学物质(苯、氯等)、结核系统性红斑狼疮、病毒感染等多种因素引起，其中以慢粒继发最为常见。研究发现，慢粒患者中90％合并有骨髓纤维化。

芦可替尼(Ruxolitinib)是由Incyte公司和Novartis公司合作开发的一种选择性JAK1/JAK2酪氨酸激酶抑制剂，2011年11月被美国FDA批准为首个用于治疗骨髓纤维化的药物(商品名为Jakafi)，适应症为中间或高危骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、继发性红细胞增多症骨髓纤维化、原发性血小板增多症骨髓纤维化；2014年12月，FDA批准新增适应症为对羟基脲应答不足或不能耐受的真性红细胞增多症。2012年8月获欧盟批准上市(商品名为Jakavi)；2014年7月获日本批准上市。芦可替尼的化学名称为(R)-3-环戊基-3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，其结构式如式I所示：

现有技术中，CML继发MF并无有效的治疗手段和药物，多采用治疗CML的药物控制疾病进展。CML慢性期以酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors,TKI)治疗为主，急变期治疗以TKI联合化疗为主，辅以异基因造血干细胞移植。因此，寻找一种有效的治疗药物用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化是本领域亟待解决的问题。

发明内容

因此，为克服现有技术存在的问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明的第一方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的混合物，包括芦可替尼和酪氨酸激酶抑制剂，且所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:30～80；

进一步优选的，所述芦可替尼与酪氨酸激酶抑制剂的质量比为1:60；

进一步的，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼、伊马替尼、达沙替尼、伯舒替尼、帕纳替尼中的任意一种或几种；优选的，所述酪氨酸激酶抑制剂为尼洛替尼；

本发明的第二方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的药物组合物，包括上述任一种混合物以及药学上可接受的载体或赋形剂；

进一步的，所述药物组合物为片剂、胶囊剂或丸剂；

本发明的第三方面提供了一种用于治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的药盒，包括上述任一种混合物或药物组合物；

进一步的，所述药盒中还含有：使用说明书，说明治疗慢性粒细胞白血病继发骨髓纤维化的方法；