[发明专利]西青果多酚提取物在调控Nrf2信号通路中的应用

说明书

本发明公开了西青果多酚提取物在调控Nrf2信号通路中的应用，其中所述西青果多酚提取物为西青果多酚乙酸乙酯提取物(TPE)和/或西青果多酚正丁醇提取物(TPB)。本发明对西青果多酚提取物TPE和TPB在Nrf2细胞通路上的作用进行了研究，并首次发现TPE和TPB可促进Nrf2蛋白从细胞质到细胞核的转运，增加了Nrf2在细胞核中的含量，TPE和TPB还可增强OGD/R模型的Nrf2信号通路中HO‑1蛋白和GCS‑γ蛋白的表达、抑制Nrf2信号通路中iNOS蛋白的表达，并部分促进Keap1蛋白的表达，因此可将西青果多酚提取物TPE和TPB用于制备与氧化应激相关疾病的药物，如用于预防和/或治疗缺血性脑中风、动脉粥样硬化等相关疾病。

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及西青果多酚提取物在调控Nrf2信号通路中的应用。

背景技术

西青果，为使君子科植物诃子的干燥幼果，其含有丰富的酚类成分，可以治疗各种症状和疾病。西青果果实中含有多种酚类化合物，如没食子酸，鞣花酸，柯里拉京诃子联苯酸和诃子酸等，据报道这些化合物具有抗氧化性、抗炎抗菌、保肝和神经保护的特性。基于西青果果实的药理活性，其可用作提取天然酚类化合物的重要来源。

氧化应激是由细胞过度产生的活性氧(ROS)和亲电体引起的，而过量的ROS又可以诱导自由基链反应，破坏细胞生物大分子如蛋白质、脂质和DNA等，并诱发一系列生活习惯性疾病，如心脑血管疾病、老化、Ⅱ型糖尿病、癌症等。机体为控制ROS水平并防止其积累，形成了一套复杂的抗氧化防御体系，其中核因子NF-E2相关因子(Nuclear factor-erythroid2-related factor 2,Nrf2)是一种重要的氧化还原敏感性转录因子，其通过诱导调控细胞内Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶的组成型和诱导型表达，有利于改善机体氧化应激状态，促进细胞存活以及维持细胞的氧化还原稳态。

Nrf2蛋白分子包含Neh1-Neh7共7个结构域，其中Neh2、Neh6、Neh7可调节Nrf2的稳定性，其中Neh2有2个可以结合胞浆蛋白Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白-1(Kelch-like ECH-associated protein-1，Keap1)的位点，正常生理情况下，Nrf2被Keap1锚定在细胞质中，而Keap1作为滞蛋白3(Cul3)依赖性E3泛素连接酶复合物的作用底物，能够促使Nrf2发生泛素化且被蛋白酶体快速降解。但当细胞受到ROS或亲电体的攻击时，Nrf2从Keap1中解离且快速转位进入细胞核，先与小Maf蛋白形成异二聚体，再结合抗氧化反应元件(ARE)，转录激活受Nrf2调控的抗氧化酶基因表达。

Nrf2调控的抗氧化因子包括NAD(P)H:醌氧化还原酶Ⅰ(NQO1)、血红素氧合酶Ⅰ(HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶(GCS-γ)等。其中HO-1主要催化血红素分解代谢成亚铁、一氧化碳和胆绿素，是一种重要的抗氧化酶。一方面，血红素基团的降解有利于阻止其促氧化作用。另一方面，副产物胆绿素及其还原型胆红素具有有效的ROS清除活性，以抵御过氧化物、过氧亚硝酸盐、羟基和超氧化物自由基。GCS-γ是谷胱甘肽(GSH)合成过程中的限速酶，细胞内γ-GCS活性升高使GSH合成加速，从而提高细胞内外GSH的浓度，而GSH是机体一种重要的抗氧化剂。同时Nrf2信号通路的激活还会抑制促炎介质的产生及表达，包括细胞因子、炎症趋化因子、细胞粘附因子、基质金属蛋白酶、环氧化酶2(COX-2)、诱导性一氧化氮合酶(iNOS)。研究表明，Nrf2信号通路参与抑制炎症相关疾病，如自身免疫疾病、风湿类关节炎、哮喘、肺气肿、胃炎、结肠炎和动脉粥样硬化等，

发明内容