[发明专利]与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用

说明书

本发明提供了一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用，属于有机合成领域。本发明提供的与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物的结构式如式I所示：其中，A为酯基。因为该与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物不仅与孤儿核激素受体α具有高亲和力，还能够降低细胞活力，改变细胞代谢，改变缺乏REV‑ERBα的肝细胞和胚胎干细胞中的基因转录,而且该与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物制备方法简单，原料易得,同时还可用于治疗与孤儿核激素受体α相关的各种疾病，具有广泛的应用前景。

技术领域

本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用。

背景技术

昼夜节律(例如睡眠-唤醒周期)是存在于24h内的内部节律，这些节律是由下丘脑的上视交叉神经核(SCN)产生的，以整合环境线索并调节多种生物过程。重要的是，这些节奏可能会因衰老或环境/遗传变化而中断，从而导致异常的睡眠方式以及其他生理和转录障碍。昼夜节律紊乱是许多神经和精神疾病的症状，包括AD。AD是众所周知的伴有淀粉样蛋白(amyloid-beta,Aβ)斑块和神经原纤维缠结在大脑中积累，认知障碍和记忆力丧失的神经退行性疾病。昼夜节律紊乱会加剧与AD相关的分子变化。确实，最近的研究表明，昼夜节律直接影响Aβ的动力学和病理学。尽管有昼夜节律系统在Aβ代谢中的作用的证据，但其参与AD的潜在分子机制仍然未知。

Rev-erbα是一种核受体和昼夜节律成分，是小胶质细胞激活和神经炎症的介体，在AD发病机制中起重要作用。Rev-erbα缺失导致海马自发性小胶质细胞活化，促炎转录本表达增加，继发星形胶质细胞增多症。小胶质细胞中失调的昼夜节律生物钟(Rev-erbα)机制可能会在Aβ清除的情况下影响小胶质细胞的行为。Reverbα-/-小鼠对周围LPS注射表现出增强的海马神经炎症反应，而小分子激动剂SR9009对Rev-erbs的药理激活抑制了LPS诱导的海马神经炎症。Rev-erbα缺失影响神经元的健康，因为缺乏Rev-erbα的原始神经胶质细胞培养的条件培养基会加剧培养的神经元的氧化损伤，Rev-erbα-/-小鼠还表现出显著改变的皮质静止状态功能连接性，类似于在神经退行性模型中观察到的。

发明内容

本发明是为了解决上述问题而进行的，目的在于提供一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物、制备方法及应用。

本发明提供了一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物，具有这样的特征，结构式如式I所示，

式I中，A为酯基。

在本发明提供的与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物中，还具有这样的特征，其中A为-R₁OR₂，R₁为n为1-10的整数；R₂为酰基、磺酰基、卤代酰基中的任意一种。

在本发明提供的与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物中，还具有这样的特征，结构式如式II所示，

本发明提供了一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物的中间体，用于制备与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物，具有这样的特征，其中，中间体的结构式如式III所示，

式III中，B为H、烷氧羰基、卤代酰基、苄基或苄氧羰基中的任意一种。

本发明提供了一种与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物的制备方法，用于制备上述与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物，具有这样的特征，其合成路线如下：

，其中，式III中B为H、烷氧羰基、卤代酰基、苄基或苄氧羰基中的任意一种，R₁为n为1-10的整数。。

在本发明提供的与孤儿核激素受体α具有高亲和力的化合物的制备方法中，还具有这样的特征，其中，式III中B为H时，其合成路线如下：