[发明专利]一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法

说明书

本发明涉及一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法。本发明通过使用原料Alloc‑Lys(Fmoc)‑OH，用固相法制备索马鲁肽侧链中间体。选用2‑CTC Resin为反应的起始树脂载体。将Alloc‑Lys(Fmoc)‑OH与2‑CTC Resin偶联。脱除赖氨酸侧链保护基，逐步偶联AEEA，AEEA，γ‑Glu‑OtBu，ODDA‑OtBu。再脱除主链保护基，与Fmoc‑OSu偶联反应，得到Fmoc‑Lys[ODDA‑(OtBu)‑γ‑Glu‑(OtBu)‑AEEA‑AEEA]‑CTC Resin。经过全保护裂解，抽滤，旋蒸得到索马鲁肽侧链中间体。本发明运用固相多肽合成技术，具有反应条件温和，合成周期短，操作简单的特点，有着较好的前景。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，尤其涉及一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法。

背景技术

索马鲁肽(semaglutide)可用于治疗成人2型糖尿病。为GLP-1受体激动剂，刺激胰岛 素分泌，降低高血糖素分泌，可以改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。

索马鲁肽的肽序为：

索马鲁肽侧链的结构为：

在索马鲁肽合成过程中一般20位Lys侧链采用特殊基团保护起来，将主链合成结束之 后，再脱除20位Lys的侧链保护基，再将索马鲁肽侧链上的AEEA，γ-Glu-OH，ODDA逐步或者分段或整段引入索马鲁肽的主链上。该方法合成的索马鲁肽，会引入更多的难以去除 杂质肽，收率较低。

先将索马鲁肽合成至20位Lys，再将索马鲁肽侧链上的AEEA，γ-Glu-OH，ODDA逐步或者分段或整段引入索马鲁肽的主链上。脱除Lys主链上的氨基保护基，继续连接剩余的主链部分。此方法同样会会引入更多的难以去除杂质肽，收率较低。

用常规的液相法合成Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH，再将Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu)-γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-OH当成一个氨基酸原料接 入索马鲁肽主链中。即选用DCC+HOSu或者DIC+DMAP作为缩合体系(优选DCC+HOSu)， 将索马鲁肽侧链中间体的氨基酸原料先转化为活泼酯，再与其它氨基酸原料连接，经过反应、 过滤、浓缩、析出等步骤，得到各步反应的中间体以及最终的索马鲁肽侧链中间体。该方法 合成的索马鲁肽收率较高，但是制备索马鲁肽侧链中间体时，成本较高，且周期较长。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明通过使用原料Alloc-Lys(Fmoc)-OH，用固相法制备索马 鲁肽侧链中间体。选用2-CTC Resin为反应的起始树脂载体。将Alloc-Lys(Fmoc)-OH与 2-CTC Resin偶联。脱除赖氨酸侧链保护基，逐步偶联AEEA，AEEA，γ-Glu-OtBu， ODDA-OtBu。再脱除主链保护基，与Fmoc-OSu偶联反应，得到Fmoc-Lys[ODDA-(OtBu) -γ-Glu-(OtBu)-AEEA-AEEA]-CTC Resin。经过全保护裂解，抽滤，旋蒸得到索马鲁肽侧 链中间体。本发明运用固相多肽合成技术，具有反应条件温和，合成周期短，操作简单的特 点，有着较好的前景。

本发明的第一个目的是提供了一种索马鲁肽侧链中间体的固相合成方法，包括如下步 骤：

S1、制备Alloc-Lys(Fmoc)-CTC Resin：向溶胀后的2-CTC Resin中加入Alloc-Lys(Fmoc) -OH，在有机碱催化下进行反应，得到Alloc-Lys(Fmoc)-CTC Resin；