[发明专利]一种乳腺癌预后的标记物及应用

说明书

本发明公开一种评估乳腺癌预后的标记物及应用，属于生物技术领域。本发明的目的是为了寻找有效评估乳腺癌预后的标记物。本发明整合TCGA和GEO以及基于测序技术自主产生的全基因组水平的DNA甲基化数据，揭示出肿瘤中心相比肿瘤边缘处于乏氧状态，生存分析发现CpG位点cg15190451的HR小于1，表明乳腺癌进展风险随甲基化水平升高而降低，水平越高患者预后越好，提示cg15190451所在基因SLC16A5甲基化水平可以判断乳腺癌预后效果。基于SLC16A5表达水平在HER2阳性乳腺癌样本中经过对乏氧标记的验证得到乳腺癌预后标记物，能提高乳腺癌预后评估效能，节约成本，适于推广应用，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，具体涉及一种乳腺癌预后的标记物及应用。

背景技术

在美国，一生中将有12％的女性被诊断出患有乳腺癌，2017年在美国诊断出超过25万例新的乳腺癌病例。根据雌激素或孕激素受体和人类表皮生长因子2(ERBB2；以前称为HER2)的分子标记物的存在与否，乳腺癌可分为3种主要的亚型：激素受体阳性/ERBB2阴性(占患者的70％)，ERBB2阳性(15％-20％)，三阴性(肿瘤缺乏所有3种标准分子标记；15％)。在诊断时超过90％的乳腺癌未转移。对于没有转移性疾病的患者，治疗目标是根除肿瘤和预防复发。三阴性乳腺癌比其他两种亚型更可能复发，I期三阴性肿瘤的8年5年乳腺癌特异性存活率高于激素受体阳性和ERBB2阳性的94％至99％。非转移性乳腺癌的全身治疗由亚型决定：激素受体阳性肿瘤患者接受内分泌治疗，少数患者也接受化学疗法；患有ERBB2阳性肿瘤的患者接受ERBB2靶向抗体或小分子抑制剂治疗并联合化疗；三阴性肿瘤患者仅接受化疗。所有非转移性乳腺癌患者的局部治疗均包括手术切除，如果进行了肿块切除术，则应考虑术后放疗。越来越多的手术前需要进行全身治疗。正在根据术前治疗反应量身定制术后治疗。根据亚型治疗转移性乳腺癌，目标是延长生命和缓解症状。转移性三阴性乳腺癌的总体中位生存期约为1年，而其他2种亚型的总体生存期约为5年。

不同的患病率，预后和全身治疗方法可表征3种乳腺癌亚型：HR+，ERBB2+或三阴性。三阴性乳腺肿瘤更可能发生在年轻，黑人或西班牙裔女性中，而HR+肿瘤更可能发生在老年女性中。乳腺癌分I-IV期，其中IV表示远处转移性疾病。I期乳腺癌在解剖学上定义为小于2cm且无淋巴结受累的乳腺癌，HR+，ERBB2+和三阴性的5年乳腺癌特异性生存率至少为99％，至少94％和至少85％。IV期乳腺癌的HR+或ERBB2+亚型的中位总生存期约为5年，三阴性的总生存期为1年。

乳腺癌是根据标准化病理标准做出的组织学诊断。最常见的乳腺癌组织学是浸润性导管癌(占患者的50％-75％)，其次是浸润性小叶癌(占患者的5％-15％)，混合性导管/小叶癌和其他罕见的组织学，已经确定了乳腺癌发病机理中的两个主要分子靶标：一种是雌激素受体α(ERα)，它在大约70％的浸润性乳腺癌中表达。ERα是类固醇激素受体和转录因子，当被雌激素激活时，可以激活乳腺癌细胞中的致癌生长途径。密切相关的类固醇激素孕激素受体(PR)的表达也是ERα信号的标记。在至少1％的肿瘤细胞中表达雌激素受体(ER)或PR的肿瘤被归类为HR+。使用内分泌药物下调ER信号传导是ER阳性或PR阳性乳腺癌的主要系统治疗方法；第二个主要的分子靶标是表皮生长因子2(ERBB2，以前称为HER2或HER2/neu)，是表皮生长因子受体家族中的跨膜受体酪氨酸激酶，在大约20％的乳腺癌中被扩增或过表达，并且在没有全身治疗的情况下预后差。具有ERBB2基因扩增或过表达的肿瘤是ERBB2+。患有ERBB2扩增或过表达乳腺癌的患者受益于ERBB2靶向治疗，包括抗ERBB2抗体(如曲妥珠单抗和帕妥珠单抗)和小分子酪氨酸激酶抑制剂(例如lapatinib和neratinib)。其中，三阴性乳腺癌约占所有乳腺肿瘤的15％，其特点是分子靶标ER，PR或ERBB2缺乏表达。三阴性肿瘤在诊断后的前3至5年内有远端复发的高风险。但是三阴性乳腺癌的具体分子病理生理学仍然知之甚少。