[发明专利]3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法

说明书

本发明提供一种3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的合成方法，该方法使用乙酰乙酸乙酯与1‑溴‑2‑氯乙烷于碱性条件下发生取代反应得到2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯，2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯与2‑氨基吡啶反应制得利培酮中间体3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮。本发明方法操作简单，适合工业化生产。本发明提供的化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯，可以作为原料或中间体合成3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮，进而合成利培酮。本发明还提供了化合物2‑乙酰基‑4‑氯丁酸乙酯在作为3‑(2‑氯乙基)‑2‑甲基‑4H‑吡啶并[1,2‑a]嘧啶‑4‑酮的杂质对照品中的用途。

技术领域

本发明涉及利培酮，具体涉及利培酮中间体3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的合成方法，属于药物化学技术领域。

背景技术

利培酮(risperidone)化学名为3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]-乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，是由比利时杨森制药公司于1984年开发的新型非典型抗精神病药物。它与5-HT₂受体和多巴胺D₂受体有着很强的亲和力，也能与α₁-肾上腺素受体结合，并且以较低的亲和力与H-受体和α₂-肾上腺素受体结合，但不能与胆碱能受体结合。利培酮现已广泛用于治疗各型精神分裂症，疗效优于传统抗精神病药，对阳性症状和阴性症状都有效，而且患者锥体外系副作用(EPS)发生率低于传统抗精神病药，患者对该药的耐受性及依从性均较好。

利培酮结构式如下：

利培酮的传统合成方法是将2-氨基吡啶与3-乙酰基二氢呋喃-2(3H)-缩合双分子环加成反应，生成中间体3-(2-羟乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，再利用Pd/C进行氢化，形成伯卤化物以提供3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮，最后通过3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮和6-氟-3-(哌啶-4-基)苯并[d]异噁唑于含有碳酸钾和碘化钾的DMF溶液中经过SN2反应生成利培酮。路线如下：

3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅱ)作为合成利培酮的重要中间体，可以由3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)还原得到。

中国专利CN1705661A以及专利W02004/035573A都报道了以2-氨基吡啶、2-乙酰基-γ-丁内酯和三氯氧磷为原料经环合氯化反应制备得到3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮的方法，反应式如下：

该工艺使用了大量三氯氧磷以及甲苯作为反应溶剂，产生的大量废气废液，环保压力大，且后处理操作繁琐，不利于工业化生产。

发明内容

为了解决现有技术中的问题，根据本发明的第一方面，本发明提供一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)的合成方法，该方法不需要使用三氯氧磷，不会产生大量废气废液，工业生产环保压力小。

除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

一种3-(2-氯乙基)-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(式Ⅲ)的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：