[发明专利]一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯的制备方法

说明书

本申请提供了一种1‑氰基‑3‑甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，属于医药技术(有机合成)这一技术领域，其技术要点在于：包括以下步骤：(1)、将异戊醛、丙二酸二乙酯和溶剂在催化剂二丙胺和乙酸存在下进行Knoevenagel缩合反应，得到CNDE01产品；(2)、将CNDE01、氰化钠、水和溶剂加入到一个密闭釜，在二氧化碳作用下反应得到CNDE产品。本申请旨在提供一种1‑氰基‑3‑甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，解决了现有生产工艺的缺点，具有原料成本低、产品纯度和产率高、三废少等优点。

技术领域

本申请涉及一种1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的制备方法，属于医药技术(有机合成)领域。

背景技术

1-氰基-3-甲基丁基丙二酸二乙酯(CNDE)的英文名称是：Propanedioic acid， 2-(1-cyano-3-methylbutyl)-1，3-diethyl ester；CAS#：186038-82-4；结构式如下：

CNDE是合成普瑞巴林的关键中间体(文献为：Org.Process Res.Dev.2008，12(3)，392-398 Development of a Chemoenzymatic Manufacturing Process forPregabalin)。

普瑞巴林(商品名：Lyrica)，化学名为：(3S)-3-氨甲基-5-甲基己酸，是由Warner-Lambert 公司开发的γ-氨基丁酸(GABA)受体拮抗剂。2003年由辉瑞公司在美国提出注册申请；2004 年12月，FDA批准普瑞巴林作为治疗糖尿病性神经痛和带状疱疹神经痛的药物上市。普瑞巴林是美国和欧洲认可的第一个同时适用于治疗上述两种疼痛的药物。2005年6月，普瑞巴林获批用于辅助治疗成年人局部发作性癫痫。2007年普瑞巴林被美国《时代》周刊评为“2007 年十大医学进步”之一。普瑞巴林，全球累计销售超过150亿美元，2010年获批进入中国。

目前，CNDE的合成路线主要有以下3种：

第一种方式：US5840956A和CN101497578A等专利提供的方法是异戊醛和丙二酸二乙酯为原料，经过knoevenagel反应，再和氰化钠进行加成反应生成CNDE。

反应过程如下：

该路线是目前国内外采用的大生产工艺路线，但是普遍存在缩合产物杂质多，分离纯化困难，导致产品纯度和收率都不高的缺点。尤其是氰化钠加成反应后处理，产生大量的废水，需要处理合格后才能排放，污染非常严重。

第二种方式：CN105061234A和CN 103450045A提供了以氢氰酸进行加成的方法，但是氢氰酸毒性大，具有使用和存放不方便的缺点。对有氢氰酸资源的生产企业，该路线存在一定的原料成本优势，对其他企业来说该路线没有意义。

反应如下：

第三种方式：沈阳东瑞精细化工有限公司在CN101948406A专利中披露了一条新颖的合成路线，以异戊醛、氰化钠和苯磺酰氯反应，再与溴化钾反应得到2-溴-4-甲基戊腈；最后与丙二酸二乙酯在强碱存在下缩合得到CNDE产品。

反应如下：

该路线中间体2-溴-4-甲基戊腈在碱性条件下，极容易发生消除反应，导致产品纯度差，难以纯化去除烯烃杂质。同时使用了溴化钾、钠氢和苯磺酰氯等价格高的试剂，大大增加了 CNDE的原料成本。

综上所述，寻找一种具备“原料成本低、产品纯度和产率高、三废少”优势的CNDE生产路线，成为一个亟待解决的技术问题。

发明内容