[发明专利]新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用

说明书

本发明属于有机合成领域，公开了新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用。本发明通过结构修饰在保证新型喜树碱衍生物稳定性和抗肿瘤活性的前提下降低其毒性，有效量的喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐用于制备抗肿瘤药物治疗结直肠癌等疾病或病症。

技术领域

本发明属于有机合成领域，涉及新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用，具体为一种新型喜树碱衍生物制备治疗结直肠癌药物的应用。

背景技术

结直肠癌是世界上第三大最常见的癌症，结直肠癌是国内外癌症死亡的主要原因之一，据2018年全球癌症统计，结直肠癌的发病率占排名的第三位，死亡率也上升至第三位。我国最近十年发病率和死亡率均有所增加，因此，降低患者发病率或延长患者的生存期已是临床治疗的迫切需要。但是近年来结直肠癌的治疗方式并没有很大的进展，手术联合化疗仍是临床的主要手段，单纯的手术治疗生存率不甚理想，手术联合化疗可显著提高5年生存率。美国国立综合癌症网络发布的2018版结肠癌、直肠癌临床指南中指出FOLFOXIRI治疗方案(氟尿嘧啶/亚叶酸钙、奥沙利铂和伊立替康)是治疗转移性结直肠癌患者标准化治疗方案。其中，伊立替康在临床上的广泛应用使得治疗的效率占半数以上。

喜树碱是目前已发现的唯一通过抑制拓扑异构酶I而发挥细胞毒性的天然植物成分，对卵巢癌、结肠直肠癌及白血病等多种恶性肿瘤都有较好疗效。但是存在毒副作用大、水溶性差，内酯环不稳定等问题，影响了他在临床上应用，为此科学家进行了大量的结构优化工作，但是目前已经上市的喜树碱类的药物仅有：拓扑替康、伊立替康、贝洛替康、10-羟基喜树碱。伊立替康是细胞毒类药物家族中一员，属于喜树碱类新药物之一。伊立替康在发挥抗肿瘤作用的同时会引发一些列的副作用包括中性粒细胞减少、恶心呕吐、急性胆碱能综合征、肝肾功能损害等。有研究指出，严重的腹泻可导致患者死亡。

虽然有大量的文献报道了多种新型喜树碱的研究也取得了一定的进展，但是在保持抗肿瘤活性的同时减少其毒副作用仍是极具挑战性的。

发明内容

本发明旨在提供一种喜树碱的衍生物，并提供上述化合物的细胞水平及靶点水平的活性筛选结果及其制备抗肿瘤药物的应用。

本发明涉及的一种新型喜树碱衍生物，其结构式如下：

经过一系列的优化改造，发现本发明制备的新型喜树碱衍生物是优良的TOPO I抑制剂能够有效抑制多种结直肠癌癌细胞的增殖，是潜在的治疗结直肠癌的药物。

为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：

新型喜树碱衍生物制备抗肿瘤药物的应用，所述喜树碱衍生物如结构式B所示：

本发明提供通式所示的新型喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐在制备抗肿瘤药物中的应用。

优选的，所述肿瘤细胞为直肠癌，进一步具体的为LS180、HCT116、HT-29和CT-26。

本发明中所采用的述语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油的或可分散的，并可有效的用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用的并与通式化合物的化学性质相容的。

有益效果

新型喜树碱衍生物相比CPT-11表现出对肿瘤细胞更强的抗肿瘤活性和对正常细胞更低的毒性，新型喜树碱衍生物相比CPT-11更适宜作为抗肿瘤药物给药。

本发明通过结构修饰，在保证新型喜树碱衍生物稳定性和抗肿瘤活性的前提下降低了其毒性，有效量的新型喜树碱衍生物或其药学上可接受的盐酸盐用于制备抗肿瘤药物治疗结直肠癌等疾病或病症。