[发明专利]司美替尼的合成方法

说明书

本发明涉及一种司美替尼的合成方法。本发明创新性的采用二乙氧基甲烷作为关环反应物，将关环反应和甲基化两步反应合并在一步，不仅产率很高，减少了反应步数。本发明的合成路线经三步反应合成得到司美替尼，其合成方法的后处理均无需柱层析分离，反应产物直接析出干燥即可。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地，涉及一种MEK1/2抑制剂司美替尼的合成方法。

背景技术

抗肿瘤药司美替尼(Selumetinib)是一种口服的、选择性强效MEK1/2抑制剂。2020年4月10日，FDA正式批准阿斯利康公司的司美替尼胶囊上市，用作1型神经纤维瘤病及丛状神经纤维瘤儿科患者治疗的药物。司美替尼的结构为如式I所示化合物：

目前司美替尼的合成方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种合成路线反应步数少、分离简便、反应总收率高、以及工艺操作性方便、并易于工业化生产的合成司美替尼的方法。

在本发明的一个方面，本发明提供了一种司美替尼的合成方法。根据本发明的实施例，该方法包括：

(1)使式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶接触，以便获得式2所示化合物；

(2)使式2所示化合物与LiOH接触，以便获得式3所示化合物；

(3)使式3所示化合物与式4所示化合物接触，以便获得式I所示化合物司美替尼。

发明人发现，利用本发明所述的合成制备方法，其能够快速、有效地制备获得式I所示化合物司美替尼。本路线采用可获得的化合物1作为起始原料，经过闭环、脱甲基保护基后氨基和羧基缩合反应三步反应合成目标分子—式I所示化合物司美替尼。

在本文中所使用的术语“接触”应做广义理解，其可以是任何能够使得至少两种反应物发生化学反应的方式，例如可以是将两种反应物在适当的条件下进行混合。根据需要，可以在搅拌下，将需要进行接触的反应物进行混合，由此，搅拌的类型并不受特别限制，例如可以为机械搅拌，即在机械力的作用下进行搅拌。

在本文中，“式N所示化合物”在本文中有时也称为“化合物N”，在本文中N为1-4的任意整数，例如“式2所示化合物”在本文中也可以称为“化合物2”。

在本文中，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。

根据本发明的实施例，上述制备式2所示化合物、式3所示化合物、以及式I所示化合物的方法还可以具有下列附加技术特征至少之一：

根据本发明的实施例，本发明所述的化学反应可以按照本领域已知的任何方法进行。制备式2所示化合物、式3所示化合物、以及式I所示化合物的原料的来源并不受特别限制，其可以是采用任何已知的方法制备的，或者市售获得的。

根据本发明的实施例，在步骤(1)中，式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶的接触方式并不受特别限制。由此，可以提升式1所示化合物与二乙氧基甲烷、以及吡啶接触的效率，加快反应速度，进一步提高利用该方法制备式2所示化合物的效率。