[发明专利]制备17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法

说明书

本发明公开了一种制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮的方法，包括如下步骤：(1)将缩酮保护物(I)分散在有机溶剂中，在填满催化剂的管式反应器中进行格氏反应；(2)将所得的格氏反应原料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应器内进行脱保护反应，制备中间体酮(II)；(3)将脱保护反应后的料液经后处理，即制得17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮(III)，其反应式如下：本发明用连续化管式反应技术代替现有的间隔釜式反应制备17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3,20‑二酮，容易实现工艺的自动化控制，便于连续化生产，提高了工艺的稳定性。

技术领域

本发明涉及一种制备17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法。

背景技术

17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮是合成甾体激素类药物地塞米松的重要中间体。临床上，地塞米松可用于治疗多种疾病，包含严重过敏、哮喘、类风湿性关节炎、喉炎、脑水肿等，最新研究表明其还是治疗新冠肺炎重症患者的有效药物。目前，17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮生产工艺主要以17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮作为起始原料。

中国专利CN105440094B公开了一种17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法，以17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮为起始原料，经3位酮羰基保护、17位羟基保护、格式反应及脱保护等步骤得到目标产物。该路线步骤较长，需要多步保护脱保护，生产周期长，工艺成本高，总收率较低。工艺路线如下所示：

除了上文提到的缺陷外，还存在以下问题：

(1)使用批式(釜式)反应方式，反应过程难控制，反应速率慢、效率低，产品的收率及质量不稳定。

(2)氰基的反应活性较差，需要大量的格氏试剂才能保证原料的转化完全，工艺成本较高。

(3)釜式反应器中，在线反应物料量大，物料反混严重，副反应较多。

发明内容

本发明的目的在于解决上述问题，提供一种操作简单，环境友好，生产成本低，适合工业化的17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制备方法。

为实现以上发明目的，本发明提供一种制备17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮的方法，包括如下步骤：(1)将缩酮保护物(I)分散在有机溶剂中，在填满催化剂的管式反应器中进行格氏反应；(2)将所得的格氏反应原料液在填满强酸性离子交换树脂的管式反应器内进行脱保护反应，制备中间体酮(II)；(3)将脱保护反应后的料液经后处理，即制得17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮(III)，其反应式如下：

进一步地，将原料缩酮保护物(I)溶于有机溶剂并置于储瓶A中；将格氏试剂置于储瓶B中；将储瓶A和B中的溶液分别经计量泵P1、P2输送进入混合器T内进行混合，混合液连续进入填满路易斯酸催化剂的管式反应器R1内进行格氏反应，反应后的混合液经过连接阀E后，再连续进入填满强酸性离子交换树脂的管式反应器R2内进行脱保护反应，反应后的混合液经后处理即制备得到17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3,20-二酮(III)。

进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、2-甲基四氢呋喃、甲苯及乙酸乙酯中的一种。

进一步地，所述格氏试剂为甲基氯化镁或甲基溴化镁，反应温度为25-110℃。

进一步地，所述路易斯酸催化剂为氯化镁、氯化锂或溴化锂中的一种。

进一步地，所述格式反应的保留时间为15mins-2h。

进一步地，所述缩酮保护物(I)与格氏试剂的质量之比为1：2-5。