[发明专利]一种替米沙坦制剂中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种替米沙坦制剂的制备方法，将3‑4质量份的氢氧化钠、40质量份的替米沙坦溶解于40‑60质量份的溶剂中，搅拌或静置析晶得到替米沙坦钠固液混合物；将120‑180质量份的稀释剂、5‑15质量份的葡甲胺、0‑10质量份的粘合剂、0‑15质量份的崩解剂等辅料后加入替米沙坦钠固液混合物湿法制粒；干燥整粒后外加0‑5质量份的润滑剂总混；总混颗粒压片或填充胶囊。本发明操作处理简单，通过溶液反应形成替米沙坦钠能达到改善药物溶出的目的，通过特定量的溶剂析晶后制粒能解决湿法制粒过程中物料粘结的问题。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替米沙坦制剂的制备方法。

背景技术

替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素II受体(ATI型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。其制剂替米沙坦片用于成年人原发性高血压的治疗，降低心血管风险，适用于年龄55岁及以上，存在发生严重心血管事件高风险且不能接受血管紧张素转环酶(ACE)抑制剂治疗的患者，以降低其发生心肌梗死、卒中或心血管疾病导致死亡的风险。

国内替米沙坦制剂生产厂家较多，大部分为普通片和胶囊。由于替米沙坦难溶于水，做成制剂后，容易出现溶出度低、疗效差等问题。国内企业目前主要通过将替米沙坦与碱性物质反应成盐，从而可使难溶解的替米沙坦变成了易溶解的替米沙坦钾盐或钠盐来解决替米沙坦片的溶出问题。

但是，由于替米沙坦钾盐或钠盐易溶解于水、吸湿性强等特点，大部分厂家在片剂生产时采用粉末直接压片法，这对辅料提出了比较高的要求，研究过程中需要精心筛选主要填充剂、助流剂和润滑剂；还有一些厂家采用原辅料混合进行湿法制粒的工艺，但替米沙坦成盐后遇到粘合剂溶液后会出现发粘现象，造成制粒不均匀且粘结筛网难过筛的问题，最终也会导致含量均匀性问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种改进的替米沙坦制剂的制备方法，解决现有技术中替米沙坦成盐后湿法制粒过程中物料粘结的问题。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

一种替米沙坦制剂中间体的制备方法：将3-4质量份的氢氧化钠、40质量份的替米沙坦溶解于40-60质量份的溶剂中，搅拌或静置析晶得到替米沙坦钠固液混合物；将120-180质量份的稀释剂、5-15质量份的葡甲胺、0-10质量份的粘合剂、0-15质量份的崩解剂等辅料后加入替米沙坦钠固液混合物湿法制粒；干燥整粒后外加0-5质量份的润滑剂总混。

如果替米沙坦制剂中间体的制备方法中未添加粘合剂、崩解剂、润滑剂，其制备方法为将3-4质量份的氢氧化钠、40质量份的替米沙坦溶解于40-60质量份的溶剂中，搅拌或静置析晶得到替米沙坦钠固液混合物；将120-180质量份的稀释剂、5-15质量份的葡甲胺混合后加入替米沙坦钠固液混合物湿法制粒；干燥整粒后混合得替米沙坦制剂中间体；所述的溶剂为乙醇溶液。

总混颗粒压片或填充胶囊。

所述的溶剂为乙醇溶液，优选95％乙醇。

所述的溶剂用量为替米沙坦量的1～1.5倍，优选1.2倍。

所述的步骤中，氢氧化钠、替米沙坦溶解于适量溶剂后需要有析晶过程。

所述的的制备方法，各组分的添加量为：

所述的稀释剂为微晶纤维素、淀粉、乳糖中的一种或几种。

所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

各组分的添加量优选如下：

所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉中的一种或两种。