[发明专利]一种3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法

说明书

本发明涉及一种3‑溴‑4‑胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以N‑溴代丁二酰亚胺、仲胺和N‑取代马来酰亚胺为反应原料，在过渡金属铜催化作用下，利用原位生成的溴胺化试剂，通过自由基串联反应得到3‑溴‑4‑胺基马来酰亚胺化合物。所述方法反应条件简单、产物的产率和纯度高，为3‑溴‑4‑胺基马来酰亚胺化合物的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法。

背景技术

3，4-双官能化马来酰亚胺作为核心骨架广泛存在于海洋天然生物碱和具有重要生物活性的抗肿瘤活性分子、候选药物分子和AIE荧光材料中，例如：G2细胞周期检查点激酶Isogranulatimide、LPS诱导巨噬细胞抑制剂Himanimide A、抗乳腺癌药Camphorataimide B、特异性Porcupine抑制剂、海洋生物碱aqabamycin G和肝脏x受体激动剂GSK3987。此外，马来酰亚胺还可以进行丰富多样的官能团转换合成琥珀酰亚胺、四氢吡咯和2-吡咯酮等衍生物。因此，探索从廉价易得的原料高效构建3，4-双官能化马来酰亚胺成为当前有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。

3，4-双官能化马来酰亚胺的活性分子

因此，设计新颖的合成策略和路径再马来酰亚胺母核结构上引入不同的双官能团有利于马来酰亚胺创新药的研发和发现。胺卤化试剂自从1953年发现以来，就广泛应用于烯烃的胺卤化反应合成β-卤代的有机胺类化合物，这类反应往往使用相对稳定的磺酰胺氯或者酰胺氯化试剂，2019年，Fu Junkai课题组首次报道了含有8-胺基喹啉作为导向基团的末端烯烃与胺卤化试剂，在铜催化作用下实现了烯烃的胺氯化和胺溴化反应(DirectedCopper-Catalyzed Intermolecular Aminative Difunctionalization of UnactivatedAlkenes，J.Am.Chem.Soc.2019，141，46，18475-18485)；至今为止，利用胺卤化试剂作为底物，实现烯烃的氧化胺卤化反应未见报道。最近，我们课题组报道了铜催化马来酰亚胺的胺硒基化反应(Oxidative Aminoarylselenation of Maleimides via Copper-CatalyzedFour-Component Cross-Coupling，Organic Letters 2019，21，3，745-748)和马来酰亚胺的硫胺化反应(Copper-Catalyzed Oxidative Thioamination of Maleimides withAmines and Bunte Salts，Org.Lett.2020，22，5，1863-1867)。考虑到β-溴代烯胺结构在创新药物研发中的重要性，因此，利用简便、易于处理的实验操作条件、底物廉价易得的原料来制备3-溴4-胺基马来酰亚胺化合物的反应显得尤为重要，尤其是利用原位生成的溴胺化试剂实现3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的反应，至今未曾报道，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法的合成路线问题。

为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：

一种3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物的制备方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以N-溴代丁二酰亚胺、仲胺和N-取代马来酰亚胺为反应原料，氧气条件下，在过渡金属铜催化作用下，利用原位生成的溴胺化试剂，通过自由基串联反应得到3-溴-4-胺基马来酰亚胺化合物；

上述的反应过程，可用下述的反应式表示：

所述N-溴代丁二酰亚胺、仲胺和N-取代马来酰亚胺的摩尔比为3∶3∶1。