[发明专利]新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途

说明书

本发明提供由以下化学式1表示的苯并咪唑‑碳水化合物偶联物、其制备方法以及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途：[化学式1](上述式中，R₁、R₂、R₃及X如说明书及权利要求书定义)。

技术领域

本发明涉及新型苯并咪唑衍生物、其制备方法及其作为抗癌剂或者抗病毒剂的用途。

背景技术

苯并咪唑(benzimidazole)为苯环上键合有咪唑环的化合物，具有各种生物活性及生理作用，因此作为各种药物的母核备受关注。据报告，具有该苯并咪唑结构的化合物根据不同取代基对各种疾病具有治疗效果，例如，开发出了消炎镇痛剂、抗真菌剂、抗癌剂、驱虫剂，抗组胺剂等。

多数论文已发表，苯并咪唑具有通过细胞壁进入细胞内并抑制微管(microtubule)形成的特性(参考：Chem Biol Drug Des.，2017Jul；90(1)：40-51；Scientific REPORTS，2018，8：11926；and ANTICANCER RESEARCH，29：3791-3796，2009)。但是，苯并咪唑进入细胞时不分正常细胞和非正常细胞(即，癌-表达细胞以及病毒-感染细胞)，因此在正常细胞和非正常细胞中同样起到抑制微管形成的作用。

此外，据报告，癌细胞以及病毒-感染细胞等表现出吸收大量的葡萄糖的特性，为了将GLUT通道移动至细胞壁必须利用微管，而癌细胞相比于正常细胞生成1000倍左右的GLUT通道(参考：L.Quan et al./Journal of Molecular Structure1203(2020)127361)。

因此，如果通过将苯并咪唑衍生物集中投入到非正常细胞的癌细胞或者病毒-感染细胞中以抑制微管的形成，则可抑制GLUT通道生成且能够阻断葡萄糖摄取，其结果显示，能够显著地抑制癌细胞的繁殖或者病毒-感染细胞内的病毒的繁殖，由此，体内免疫系统会攻击所述繁殖被抑制的癌细胞或者病毒-感染细胞，从而实现抗癌效果或者抗病毒效果(参考：EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE13：595-603，2017)。

但是，据报告显示苯并咪唑衍生物通常因低水溶性具有较低的生物体吸收率，因此为了有效地抑制癌细胞繁殖或者病毒-感染细胞内的病毒繁殖，需要投入高浓度或者大量的苯并咪唑衍生物，此时正常细胞中也会出现大量的副作用(参考：VojnosanitPregl.2008Jul；65(7)：539-44，Infect Chemother 2018；50(1)：1-10)。

因此，提出了将苯并咪唑衍生物与可改善胃肠管吸收的药物(例如，如甲氰咪胍的H2受体阻断剂或者胃酸分泌抑制剂)一起服用或者为了改善苯并咪唑衍生物自身的水溶性而引入水溶性取代基的方法。

例如，专利文献1(国际专利公开WO1998/051304，1998年11月19日公开)中虽然公开了2-氨基甲酸酯苯并咪唑衍生物能够抑制哺乳动物的肿瘤及癌细胞繁殖，且能够治疗病毒性感染症，但是由于水溶性以及生物体吸收率比较低，药理效果不充分。

专利文献2(国际专利公开WO2005/058870，2005年6月30日公开)中虽然公开了将在1-芳香基-2-氨基苯并咪唑衍生物的2-氨基上键合可提高水溶性的取代基如3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基或2-甲酰胺基乙基的化合物作为呼吸道合胞病毒繁殖的抑制剂而使用，但是水溶性以及生物体吸收率不充分。

专利文献3(国际专利公开WO1998/056761，1998年12月17日公开)中公开了在苯并咪唑衍生物的1-位置的氮原子的位置上置换源于β-D-吡喃核糖(ribopyranose)的吡喃糖环而形成的化合物及使用其的病毒感染的治疗以及预防中的用途。上述专利文献中的吡喃糖环可包括2～3个以上的羟基，从而可大幅提高苯并咪唑衍生物的水溶性，而且还公开了作为注射剂的可使用性。但是，只公开了吡喃糖环连接在苯并咪唑的1-位置上的衍生物，在苯并咪唑含有2-氨基的情况下仍选择避免在2-氨基上反应的反应路径。