[发明专利]吲哚菁绿的精制方法

说明书

本申请提供吲哚菁绿的精制方法。所述方法包括如下步骤：在0℃～80℃的温度下，将吲哚菁绿粗品溶解在良溶剂中，然后向其中缓慢滴加不良溶剂，进行搅拌，充分析晶后过滤。本发明的方法能够以高收率得到有效去除无机及有机杂质的药用吲哚菁绿产品。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种作为药用吲哚菁绿的精制方法。

背景技术

荧光成像是一种基于将带荧光标记的药物或者其他物质注入动物或人并且检测荧光标记定位的成像技术，其在近代医疗中具有独特的地位，主要是作为其他方法(例如，MRI、PET、SPECT、超声回波描技术、放射摄影术或X-断层摄影术)的互补成像技术，在生命科学和生物医学研究中具有重要的研究价值和应用价值。在荧光成像中，吲哚菁绿(化学名：2-[7-[1,3-二氢-1,1-二甲基-3-(4-磺酸丁基)-2H-苯并[e]吲哚-2-亚基]-1,3,5-庚三烯-1-基]-1,1-二甲基-3-(4-磺酸丁基)-1H-苯并[e]吲哚内盐，钠盐(1:1))作为一类近红外染料，以其优异的荧光穿透力、良好的显像性以及较佳的稳定性正在临床上广泛使用。

作为吲哚菁绿的制备方法，专利文献CN104130178公开了一种吲哚菁绿的合成方法，其中最后一步在甲醇中用碘化钠置换吲哚菁绿三乙胺盐中的三乙胺，然后蒸干甲醇，加入丙酮，回流并过滤，得到吲哚菁绿。据该文献称，可获得碘化钠为1.0％的药用吲哚菁绿。然而，周知碘化钠在丙酮中的溶解度有限，且按照文献方法处理，碘化钠会包裹在产品中，不能有效去除。本发明人按该文献的方法无法获得碘化钠含量低于5％产品。仅用丙酮作为溶剂无法有效去除碘化钠，从而无法获得达到药用级别的吲哚菁绿。该文献中的方法仅能获得吲哚菁绿粗品。

另外，专利文献US2009069573和WO2017093889记载了采用有机溶剂在水中萃取来去除吲哚菁绿中所含的碘化钠等杂质的方法。但是，吲哚菁绿在水中有较好溶解性，上述萃取的方法会严重影响产品的收率，不适合工业化生产，参见说明书中的比较例6。

发明内容

发明所要解决的课题

针对上述现有技术中存在的吲哚菁绿不能达到药用级别、纯化过程中收率低的技术问题，本发明的目的在于提供一种能够在高效去除无机盐杂质的同时以高收率获得吲哚菁绿的精制方法。

用于解决技术课题的技术手段

针对上述技术问题，本申请的第一方面提供一种吲哚菁绿的精制方法，所述精制方法包括如下步骤：在0℃～80℃的温度下，将吲哚菁绿粗品溶解在良溶剂中，然后向其中缓慢滴加不良溶剂，进行搅拌，充分析晶后过滤。

根据本发明的一种实施方式，所述良溶剂可选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；且所述不良溶剂可选自丙酮、甲基叔丁基醚、正庚烷、乙酸乙酯、乙腈和二氯甲烷中的至少一种。

根据本发明的较具体的实施方式，所述不良溶剂可选自丙酮、甲基叔丁基醚和乙酸乙酯中的至少一种。

根据本发明的一种实施方式，所述吲哚菁绿粗品、良溶剂和不良溶剂的质量体积比可为1:1～16:1～78。

根据本发明的较具体的实施方式，所述吲哚菁绿粗品、良溶剂和不良溶剂的质量体积比可为1:5～10:10～20。

根据本发明的精制方法，可在20～40℃的温度下进行上述步骤。

根据本发明的另一种实施方式，在滴加不良溶剂后，可加入少量吲哚菁绿晶种，再进行搅拌，并同样在充分析晶后过滤。

根据本发明的精制方法，可在过滤后用相同的不良溶剂洗涤晶体，并干燥以获得最终产品。

本申请的第二方面提供一种药用吲哚菁绿产品，所述产品中碘化钠的含量在3.5％以下；且所述产品中三乙胺的含量在0.5％以下。