[发明专利]含利多卡因的贴片

说明书

本发明提供了具有高度安全性的贴片制剂，其包含利多卡因或其盐、乳酸、和具有4至6个碳原子的羟基酸，其中每摩尔的利多卡因或其盐，所述乳酸的量是0.6至1.2摩尔，当施用于皮肤时，其通过将利多卡因的皮肤穿透速率调整至适当的范围可以长时间连续不断地产生利多卡因的治疗效果，并且即使当使用高浓度的利多卡因时，其也显示与现有的包含利多卡因的制剂相似的生物等效性。

技术领域

本发明涉及包含利多卡因的贴片制剂，更具体地说包含利多卡因或其盐、乳酸、和具有4至6个碳原子的羟基酸的贴片制剂，其中每摩尔的利多卡因或其盐，乳酸的量是0.6至1.2摩尔。

背景技术

对于作为局部麻醉剂的利多卡因来说，迄今为止已经研究了包含其的各种外用制剂，并且包含利多卡因作为活性成分的若干贴片制剂已经是市售可得的。例如，在美国，Lidoderm^®(包含5%利多卡因的糊剂)和ZTlido^®(包含1.8%利多卡因的胶带制剂)已经是市售可得的。

包含利多卡因的贴片制剂具有问题。具体地，在贴片制剂中，未溶解的利多卡因通过利多卡因的晶体在粘合层中的沉淀而分散在粘合层中，因此即使当施用于皮肤时，足量的利多卡因也没有在体内被吸收，并且没有充分产生利多卡因的效果。关于皮肤渗透性，已经报道了通过使等摩尔量的利多卡因和乳酸反应形成离子液体形式的利多卡因-乳酸的等摩尔盐来增强利多卡因的皮肤渗透性(参见专利文献1)。然而，专利文献1集中于增强利多卡因的皮肤渗透性，并且没有公开或暗示利多卡因可以连续不断地穿透皮肤。

另外，已知利多卡因是一种影响心脏的药物，并且当高浓度的利多卡因被长时间使用时引起一些副作用如休克、发红和刺激感或利多卡因毒性。因此，当将高浓度的利多卡因添加到制剂中时，必须证明该制剂在生物学上等价于现有制剂，例如，Lidoderm^®，以确保该制剂的有效性和安全性。

例如，专利文献2公开了通过控制粘合层的各成分的量并将粘合层的质量(厚度)布置在预定范围内，药物可以长时间连续不断地穿透皮肤。然而，在专利文献2的制剂中，将待添加的局部麻醉剂(利多卡因)的量调整至低浓度，并且不以高浓度使用它。

此外，没有报道通过使用特定摩尔比的利多卡因或其盐和乳酸以及具有4至6个碳原子的羟基酸，即使当以高浓度使用利多卡因时，包含利多卡因的制剂也可以产生与包含低浓度利多卡因的制剂相同的皮肤渗透性和粘合性，并且实现利多卡因的更连续不断的吸收。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2009/060629

专利文献2：WO2018/052039。

发明内容

(本发明所要解决的问题)

对于贴片制剂，当包含在膏药(粘合层)中的30-40%的药物被吸收到皮肤时，药物的吸收速率降低。结果，药物不能被连续不断地吸收。当在膏药中添加较高浓度的药物时，与使用低浓度药物时相比，药物可以长时间连续不断地被吸收。

另一方面，发现通过常规方法制备的包含利多卡因的制剂，例如通过专利文献2的方法(热熔法)制备的包含利多卡因的制剂包含有机酸如酒石酸，并且可以控制被吸收的利多卡因的量。然而，由于小分子量有机酸(例如酒石酸)是高度水溶性的，当利多卡因的浓度增加时，不能以与利多卡因形成盐所需的量将有机酸添加到包含亲脂性基质的膏药中。结果，利多卡因以具有高结晶度的游离形式存在，而不与膏药中的有机酸形成盐，并且游离形式的利多卡因引起在长期储存期间利多卡因晶体沉淀的问题。因此，在包含利多卡因和小分子量有机酸的制剂中，有必要将利多卡因的浓度调整至低浓度。也就是说，这种制剂对于实现利多卡因的长时间连续不断的吸收来说具有一些问题。此外，长时间使用高浓度的利多卡因会引起利多卡因毒性，并且因此即使当利多卡因的浓度增加时也存在着确保制剂的有效性和安全性的大问题。