[发明专利]共同给药抑制剂以生成产生胰岛素的肠道细胞

说明书

描述了通过共同给药Foxo1抑制剂与Notch抑制剂或ROCK抑制剂或两者的组合从而在受试者中产生制造并分泌胰岛素的肠内分泌细胞的方法。还描述了包含Foxo1抑制剂与Notch抑制剂或ROCK抑制剂或两者的组合的药物组合物。所述方法和组合物可用于治疗与受损的胰腺功能相关的疾患，诸如糖尿病。

政府利益声明

本发明是在由美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的资助DK057539和DK58282下的政府支持下完成的。政府对本发明享有一定的权利。

背景技术

1.技术领域

用于治疗和预防糖尿病的方法。

2.相关技术的描述

糖尿病是以慢性高血糖和发展长期并发症为特征的一系列疾患。此系列疾患包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病和其他类型的糖尿病。免疫介导的(1型)糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病，IDDM)是一种儿童和成人疾病，目前没有足够的用于治愈或预防的手段。1型糖尿病约占所有人类糖尿病的10％。

1型糖尿病与非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)的不同之处在于，只有1型糖尿病涉及朗格汉斯胰岛的产生胰岛素的β细胞的特异性破坏；胰岛中的α细胞(产生胰高血糖素)或δ细胞(产生生长抑素)没有受到影响。胰腺β细胞的逐渐丧失导致胰岛素产生不足，从而导致葡萄糖代谢受损并伴有并发症。1型糖尿病主要发生在遗传易感的人群中。虽然在1型糖尿病的病因中有主要的遗传因素，但环境或非种系遗传因素似乎也起着重要作用。在美国，每300人中就有1人患有1型糖尿病。1型糖尿病的发病率正以每年约3％至5％的速度上升。

自1922年以来，胰岛素一直是治疗I型糖尿病和其他与胰岛素缺乏或产生减少有关的病症的唯一可用疗法，但是，它并不能预防该疾病的长期并发症，包括对血管、神经、眼睛和肾脏的损伤，其可能会影响视力、肾功能、心脏功能和血压，并可能导致循环系统并发症。这是因为胰岛素治疗不能完全替代缺失的胰腺功能。尽管进行了数十年的研究，并且1974年出现了胰岛细胞移植，以及关于胰岛细胞移植的埃德蒙顿方案(EdmontonProtocol)的最新成功声明，但替代产生胰岛素的细胞的成功一直是有限的。与胰岛或胰腺移植相关的困难包括获得足够数量的组织以及移植的胰岛在受体中存活和成功发挥功能的相对低的比率尚未得到克服。在移植后四年，接受胰岛细胞移植的患者中只有不到10％保持胰岛素独立。此外，患者在移植后需要终生免疫抑制，用免疫抑制剂有效替代胰岛素。并且尽管采用了新的免疫抑制方案，但每位患者仍有18％的严重副作用发生率。

因此，需要用于治疗、预防和/或降低发生糖尿病或与胰腺功能受损相关的其他疾患的风险的额外治疗方案。

在描述本发明的实施方式之前，应理解本发明不限于所描述的特定工艺、组合物或方法，因为它们可以变化。还应理解的是，说明书中使用的术语仅用于描述特定版本或实施方式的目的，并不旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求限定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实施方式的实践或测试中可以使用与本文描述的那些相似或等同的任何方法和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。本文提及的所有出版物均通过援引以其整体并入。本文中的任何内容均不应被解释为由于现有发明而承认本发明无权早于这样的公开。

附图说明

本发明以实例而非限制的方式在附图的图中示出，并且其中：

图1提供了显示初始给药Notch抑制剂(DBZ)随后给药Foxo1抑制剂(FBT9)(DBZ治疗后24小时)对体重和血浆葡萄糖的影响的图。

图2提供了显微照片，其示出了初始DBZ治疗和随后的FBT9连续治疗对Glp1阳性细胞数量的影响：在仅DBZ治疗的动物中增加，在十二指肠和空肠中用DBZ和FBT9的组合治疗的动物中没有增加。