[发明专利]一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法

说明书

提供一种EGFR抑制剂的盐、其晶型、制备方法及所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌中的应用，所述盐具有如式(II)所示结构。

本申请主张如下优先权：

本申请要求于2019年01月18日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910049843.3号中国发明专利申请的权益和优先权，以及于2019年07月11日向中华人民共和国国家知识产权局提交的第CN201910625009.4号中国发明专利申请的权益和优先权，在此将其全部内容以援引的方式整体并入本文中。

技术领域

本申请涉及一种EGFR抑制剂的盐、晶型及其制备方法，还包括所述盐和晶型在制备治疗非小细胞肺癌药物中的应用。

背景技术

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，全球每年新发肺癌病例数约160万，因肺癌导致的死亡患者每年140万，其中，非小细胞肺癌(NSCLC)约占肺癌总数的80％-85％左右(第十届肺癌高峰论坛)。

EGFR(表皮生长因子受体，epidermal growth factor receptor)-TKI(酪氨酸激酶抑制剂，tyrosine kinase inhibitor)作为一种小分子抑制剂，通过内源性配体竞争结合EGFR，抑制酪氨酸激酶的活化，从而阻断EGFR信号通路，最终产生抑制肿瘤细胞的增殖、转移并促进肿瘤细胞发生凋亡等一系列生物学效应，是肺癌治疗的主要靶点之一。

Osimertinib(奥希替尼，AZD9291)是第三代EGFR-TKI靶向药，虽然其针对T790M突变导致的耐药具有较高的响应率，但患者也会出现耐药性(Clin Cancer Res；21(17)，2015)。2015年《Nature Medicine，21，560-562，2015》首次报道了15例患者AZD9291的耐药分析，其中获得第三种突变，即EGFR C797S突变是导致药物Osimertinib耐药的主要机制之一，约占40％。同时各会议中也报道了AZD9291的耐药情况，其中2015WCLC，Oxnard GR报道了67例患者耐药分析，其中C797S占～22％；2017ASCO，Piotrowska也报道了23例，C797S同样约占22％；2017ASCO，周彩存等报道了99例患者耐药机制分析，其中C797S占～22％。因此，针对C797S突变克服AZD9291耐药，为患者提供更加安全有效的第四代EGFR C797S/T790M抑制剂具有重要的研究意义。

在2016年《Nature，534，129-132，2016》的文章中，报道了一种能够克服化合物Osimertinib针对C797S耐药的化合物EAI045。EAI045属于一种变构抑制剂，在联合EGFR单抗药物如西妥昔单抗后，在针对L858R/T790M/C797S突变的小鼠体内药效模型中显示了较好的肿瘤抑制效果；但该化合物未能进入临床研究。2017年《Nature Communications，8：14768，2017》文章报道，Brigatinib(AP26113)和EGFR单抗(如西妥昔单抗)联用，能克服C797S这个突变导致的第三代靶向药物Osimertinib的耐药，在PC9(EGFR-C797S/T790M/de119)小鼠药效模型结果显示，Brigatinib和帕尼单抗或西妥昔单抗联合使用均显示了良好的抗肿瘤药效。

发明内容

本申请提供式(II)化合物：

其中x选自3.0～5.0。

在本申请的一些方案中，所述x选自3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0或任意值形成的范围。在部分具体的方案中，所述x选自3.2～4.8，优选3.5～4.5，更优选3.8～4.2，进一步优选4.0。

本申请提供式(II)化合物的固体形式。