[发明专利]内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途

说明书

本发明涉及一种内环硫脒酰胺‑芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途。具体地，本发明公开了一种可作HBV复制抑制剂，其具有化学式(A)所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，各基团的定义详见说明书。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。

技术领域

本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及一种内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。

背景技术

乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA，rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。

HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。

乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。

虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。

此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。

WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。

然而，在这些直接的HBV抗病毒药中会遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。

因此，为了克服以上缺陷，需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类可用作HBV抑制剂的结构新颖的化合物。

本发明第一方面，提供了一种如式L所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，

其中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

为取代或未取代的五元或六元环，其中，所述的五元或六元环任选地含有一个或多个选自下组的杂原子：O、S、N或P；所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C3烷基(尤其是甲基)、C3-C4环烷基、氰基，或卤素；

为取代或未取代的五元或六元芳环、或取代或未取代的五元或六元芳杂环；

X为-CR^aR^b-；

Y为取代或未取代的C1-C7亚烷基，或取代或未取代的C2-C7亚烯基，其中，所述的取代基选自下组：C1-C4的烷基、羟基；

Z选自下组：O、S、N或P，或Z为C-C单键(即Z为无)；

W为NRc或无；