[发明专利]已知四氢异喹啉衍生物的单磷酸盐水合物盐的多晶型物形式

说明书

本发明涉及结晶性的(1S,2S,3S,5R)‑3‑((6‑(二氟甲基)‑5‑氟‑1,2,3,4‑四氢异喹啉‑8‑基)氧基)‑5‑(4‑甲基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑7‑基)环戊烷‑1,2‑二醇单磷酸盐水合物，并涉及其组合物和治疗用途。

发明领域

本发明涉及(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇或其药学上可接受的盐的新晶型。更具体地，本发明涉及(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的药学上可接受的盐的新晶型。本发明也涉及这样的多晶型物的制剂和治疗用途。

背景技术

化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇由下面式(I)表示。

作为盐酸盐的化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的制备描述在WO2017/212385的实施例190中并如下描述。

在该规程中，首先将6-(二氟甲基)-8-(((1S,2S,3S,4R)-2,3-二羟基-4-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊基)氧基)-5-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯在二氯甲烷和二烷/HCl的混合物中去保护。将固体沉淀物分离、干燥并冷冻干燥以提供作为“浅黄色固体”的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的盐酸盐。没有指定制备的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇的盐酸盐的具体固体形式。通过标准碱化技术可以从该盐制备(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。

在本文参考实施例1中尽可能接近地重复如在WO2017/212385的实施例190中描述的作为盐酸盐的化合物(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇。PXRD和元素分析显示在实施例190中得到的产物是无定形的二盐酸盐，每mol的(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇具有大约1mol水。

在WO2017/212385中，将(1S,2S,3S,5R)-3-((6-(二氟甲基)-5-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基)氧基)-5-(4-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)环戊烷-1,2-二醇描述为可用于治疗哺乳动物(特别是人类)中的异常细胞生长、特别用于治疗癌症的PRMT5抑制剂。