[发明专利]作为ALK4/5抑制剂的稠环杂芳基化合物

说明书

本发明提供了用式I表示的新型取代杂环化合物，或一种药学可接受盐、溶剂化物、多晶型物、酯、互变异构体或其前体药物，以及一种包含这些化合物的组合物。所提供的化合物可用作ALK5和/或ALK4的抑制剂，用于治疗肺纤维化、NASH、肥胖症、糖尿病、癌症及其他炎症。

技术领域

本发明涉及新型取代杂环化合物及其用途。此外，本发明涉及一种包含本发明化合物的药用组合物、该化合物在药剂制备中的用途以及通过服用其化合物治疗哺乳动物(特别是人)增生性疾病的方法。

背景技术

转化生长因子-β(TGF-β)I型受体(活化素样激酶5)和/或活化素I型受体(ALK4)的抑制剂目前已知可用于治疗肥胖症、糖尿病、肾小球肾炎、糖尿病肾病、狼疮性肾炎、高血压诱发肾病、肾间质纤维化、药物暴露并发症导致的肾纤维化、HIV相关肾病、移植肾病、所有病因引起的肝纤维症、感染性肝功能障碍、酒精性肝炎、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、胆管树紊乱、肺纤维化、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合症、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、传染剂或毒性剂导致的肺部疾病、梗死后心肌纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、高血压性血管重构、肺动脉高压、冠状动脉再狭窄、外周再狭窄、颈动脉再狭窄、支架性再狭窄、动脉粥样硬化、眼部瘢痕、角膜瘢痕、增生性玻璃体视网膜病变、外伤或外科创伤导致的伤口愈合过程中真皮内形成过多或肥厚性疤痕或瘢痕瘤、腹膜和真皮下粘连、硬皮病、纤维性硬化、进行性全身性硬化症、皮肤肌炎、多发性肌炎、关节炎、骨质疏松症、溃疡、神经功能受损、男性勃起功能障碍、阴茎硬结症、杜普伊特伦氏挛缩、阿尔茨海默病、雷诺氏症候群、纤维变性癌、肿瘤转移生长、放射性肺纤维化和血栓形成。

转化生长因子-β(TGF-β)是一种广泛性表现的强效多效性细胞因子，其通过调节细胞凋亡、增殖和分化等过程，维持生理性自体调节。TGF-β超家族代表一组多样化的生长因子，通过受体丝氨酸/苏氨酸激酶进行信号转导。所述超家族又分为两个分支：TGF-β/活化素分支和骨形态发生蛋白(BMP)/生长分化因子(GDF)分支。每个分支根据序列相似性又进一步划分成子组。TGF-β/活化素分支包括TGF-β、活化素、抑制素、结和Lefty配体。BMP/GDF分支包括BMP、GDF和苗勒氏抑制物(MIS)配体。几乎所有细胞都分泌TGF-β并表达TGF-β受体。

当活性TGF-β与ALK5和II型(TGF-βRII)受体结合时，ALK5磷酸化并由TGF-βRII激活。ALK5反过来磷酸化并激活R-Smads、Smad2和Smad3，与Smad4形成复合物。该复合物易位到细胞核，与其他转录因子一起结合DNA，并与一般转录机制相互作用，以调节约100-300个靶基因的表达。与实验性失调的TGF-β家族信号转导导致的许多发育缺陷一致，TGF-β家族蛋白质功能的中度改变与发育综合征及许多疾病相关，包括伤口愈合不良、慢性纤维化、心血管疾病、肥胖症、糖尿病和癌症。