[发明专利]取代的2H-色烯-3-羧酸的差异溶解度驱动的不对称转化方法

说明书

本发明涉及一种用于制备取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的所需的异构体的方法，其特征在于包括：(a)使取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸与手性胺接触形成盐，其中选择手性胺，使得不需要的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度大于所需的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的胺盐的溶解度，以及(b)用紫外(UV)光辐照混合物，其中该辐照使混合物中溶解性较差的取代的2‑三氟甲基‑2H‑色烯‑3‑羧酸的手性胺盐的量增加。

技术领域

本发明涉及以高对映异构体过量和优异的化学产率将取代的2H-色烯-3-羧酸的异构体的混合物转化为所需光学异构体的方法。本发明通常通过以下步骤来完成：将非对映体手性胺盐分步结晶(fractional crystallization)，随后用特定波长的紫外光辐照进行光差向异构化，直到母液(mother-liquor)得到外消旋酸的非对映体盐，其中以高光学产率和高化学产率获得所需光学异构体的固体。此外，本发明优选涉及生产取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的所需异构体的方法。

背景技术

美国专利第6,034,256号中描述了取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸及其衍生物(也描述于EP0977748、JP4577534、CN1196692或KR100538258中)。该取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸在2H-色烯(2H-1-苯并吡喃)的2-位具有手性中心。该手性中心的环碳原子(ring carbon atom)与四个官能团键合。这四个官能团中的两个是氢原子和三氟甲基(“CF₃”)基团。这四个官能团中的另外两个是氧原子和位于2H-色烯的3-位的sp²碳原子。

手性取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸包括具有键合在手性中心碳原子上的四个官能团的或(S)-构型或(R)-构型的对映异构体。(S)-构型和(R)-构型代表四个官能团在手性中心碳原子周围的三维取向。在与2-三氟甲基键合的手性中心的碳原子周围具有(S)-构型或(R)-构型的对映异构体在本文中分别被称为(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体。(2S)-对映异构体是(2R)-对映异构体的对映体(antipode)(即，不可叠加的镜像)，反之亦然。

通常，取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体除了它们如何旋转平面偏振光以及它们如何与其他手性分子例如生物酶、受体等相互作用之外，在物理和化学方面彼此相同。取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的(2S)-对映异构体和(2R)-对映异构体是对环加氧酶-2(“COX-2”)比对环加氧酶-1(“COX-1”)更加有效的抑制剂。这些对映异构体代表了第三代“COX-2抑制剂”。

通常，对于特定的化合物，(2S)-对映异构体或(2R)-对映异构体表现出(a)对COX-2更强的效力，(b)对COX-2比对COX-1更强的选择性，或(c)肝微粒体制剂(liver microsomepreparations)中不同的代谢特征。有时是(2S)-对映异构体，有时是(2R)-对映异构体(这取决于所考虑的特定化合物)具有更强效或更具有选择性的抑制活性或更好的代谢特征。根据所考虑的特定化合物的抑制活性方面的效力或选择性、代谢特征或其他生物活性，在某些情况下，优选(2S)-对映异构体用于药物开发，在其他情况下优选(2R)-对映异构体。

取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸作为外消旋混合物合成，因为尚未设计出商业上可行的直接对映选择性合成。为了制备数千克量的作为治疗剂的取代的2-三氟甲基-2H-色烯-3-羧酸的特定对映异构体，需要采用手性助剂和/或手性固定相上的对映选择性多柱色谱(enantioselective multicolumn chromatography)通过对映选择性分步结晶来对对映异构体与其对映体的混合物进行分离(参见“对映选择性分离方法”。[专利文献1]美国专利公布第US2006/0020022A1号)。