[发明专利]包含用于治疗慢性栓塞性肺动脉高压的马西替坦的药物组合物

说明书

本发明涉及用于治疗和/或预防慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的高剂量的马西替坦(INN)(即丙基氨基磺酸[5‑(4‑溴‑苯基)‑6‑[2‑(5‑溴‑嘧啶‑2‑基氧基)‑乙氧基]‑嘧啶‑4‑基]‑酰胺)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式，或者高剂量的阿普昔腾坦。此外，本发明涉及高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦在制造用于治疗和/或预防CTEPH的药物中的用途，以及用于治疗和/或预防CTEPH的方法，该方法包括向患者施用高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防CTEPH的剂量方案，并且涉及马西替坦或阿普昔腾坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。此外，本发明涉及用于治疗CTEPH的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。

技术领域

本发明涉及用于治疗和/或预防慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)的高剂量的马西替坦(INN)(即丙基氨基磺酸[5-(4-溴-苯基)-6-[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙氧基]-嘧啶-4-基]-酰胺)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或形态学形式，或者高剂量的阿普昔腾坦。此外，本发明涉及高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦在制造用于治疗和/或预防CTEPH的药物中的用途，以及用于治疗和/或预防CTEPH的方法，该方法包括向患者施用高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。此外，本发明涉及用于治疗和/或预防CTEPH的剂量方案，并且涉及马西替坦或阿普昔腾坦与一种或多种5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂、前列环素类似物、前列环素受体激动剂或可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的组合。此外，本发明涉及用于治疗CTEPH的药物组合物，该药物组合物包含高剂量的马西替坦或阿普昔腾坦。

背景技术

肺性高血压(PH)在1891年被首次报道，当时猝死患者的尸检显示右心室肥大和肺动脉硬化而无任何明显的病因。慢性栓塞性肺动脉高压(CTEPH)是PH的亚组。根据世界卫生组织(WHO)分类，PH在临床上分为五类：肺动脉高血压(PAH)(第1类)，左心疾病相关的PH(第2类)，由肺疾病和/或缺氧引起的PH(第3类)，慢性血栓栓塞性PH和其他肺动脉阻塞(第4类)，以及具有不清楚和/或多因素机制的PH(第5类)(Hullin,Cardiovascular Medicine(2018),21(7–8),195–199；Simonneau等人，Haemodynamic definitions and updatedclinical classification of pulmonary hypertension)。Eur.Respir.J.(2018),Dec13.pii:1801913；Kim等人，Chronic thromboembolic pulmonary hypertension,Eur.Respir.J.(2018),in press(https://doi.org/10.1183/13993003.01915-2018)]。

本发明主要讲述CTEPH，其为由肺动脉凝块的纤维化转化引起的肺动脉高血压类型，所述肺动脉凝块的纤维化转化导致宏观肺动脉中的慢性阻塞以及微脉管系统中的相关血管重塑。CTEPH的血液动力学特征在于平均肺动脉压(PAP)20mmHg、肺动脉楔压(PAWP)≤15mmHg，以及PVR≥3Wood单位、或者2Wood单位的存在，所有这些均在休息时测量。肺中存在未分辨的慢性血块，其导致肺动脉闭塞和/或狭窄。