[发明专利]使用脂质缀合的核心支架的高密度脂蛋白模拟纳米颗粒

说明书

本文公开了具有软材料核心(例如，脂质缀合的无机核心)的球形高密度脂蛋白样纳米颗粒(HDL‑NP)。本文还公开了合成球形HDL‑NP的方法。本文还公开了使用球形HDL‑NP治疗病症例如心血管疾病、癌症、炎性病症或降低NF‑kB活性的方法。

政府支持

本发明是在由空军科学研究办公室(AFOSR)授予的合同号FA9550-13-1-0192和由国立卫生研究院授予的基金号AG062999下由政府支持完成的。政府对本发明享有一定的权利。

相关申请

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2019年1月24日提交的美国临时申请系列号62/796534的优先权，其全部内容通过引用并入本文。

发明背景

纳米颗粒处于亚微米尺寸范围内，并具有独特的尺寸依赖性特性，使得该材料与其块状形式相比更优越。与纳米颗粒相关的先进化学和物理特性使其在生物学和医学领域得到广泛应用。高密度脂蛋白(HDL)是在血液中循环的动态纳米颗粒。

发明概述

本公开内容呈现了具有与成熟人HDL一致的尺寸、形状、表面化学、组成、蛋白质结构和胆固醇转运特性的软核心、HDL样纳米颗粒的合成。脂质缀合(LC)的HDL NP靶向相关细胞类型以去除和递送细胞胆固醇并减少炎症，从而重现人HDL的显著功能。由于LC HDL NP的合成很简单并且不需要耗时且昂贵的酶促成熟步骤，因此预计这些纳米颗粒将被证明是下一代基于HDL的疗法的有力候选者。

此外，本公开内容提供了使用脂质缀合的有机核心支架合成和表征球形HDL模拟物的方法。核心设计基序约束和定向磷脂几何结构以促进软核心纳米颗粒的组装，在一些实施方案中，软核心纳米颗粒的直径大约为10nm，并且在它们的大小、形状、表面化学、组成和蛋白质二级结构方面类似于人HDL。

在一些方面，本公开内容提供了一种球形高密度脂蛋白纳米颗粒(HDL-NP)，其包含：核心和围绕并附着于核心的壳，其中核心包含脂质缀合的有机核心支架。在一些实施方案中，壳是脂质壳。在一些实施方案中，壳是脂双层或单层。在一些实施方案中，球形HDL-NP具有约-20mV的zeta电位。在一些实施方案中，有机核心支架包含PL₄。在一些实施方案中，有机核心支架包含9-DNA-PL₄。在一些实施方案中，有机核心支架包含18-DNA-PL₄。在一些实施方案中，与具有无机核心的合成HDL纳米颗粒相比，壳具有更接近人HDL的zeta电位。在一些实施方案中，与具有金核心的合成HDL纳米颗粒相比，球形HDL-NP具有更接近人HDL的zeta电位。在一些实施方案中，球形HDL-NP具有载脂蛋白。在一些实施方案中，载脂蛋白是载脂蛋白A-I。

在一些方面，本公开内容提供了包含上述任何一种球形HDL-NP的组合物。

在一些方面，本公开内容提供了一种治疗炎性病症的方法，包括向受试者施用有效量的包含上述任何一种球形HDL-NP的组合物。

在一些方面，本公开内容提供降低NF-kB活性的方法，包括向受试者施用有效量的包含上述球形HDL-NP中的任一种的组合物。

本发明的一个或多个实施方案的细节在以下描述中阐述。本发明的其他特征或优点将从以下附图和几个实施方案的详细描述以及从所附权利要求中变得明显。

在一个方面，本公开内容涉及球形高密度脂蛋白纳米颗粒(HDL-NP)，其包含核心和围绕并附着于核心的壳，其中核心包含脂质缀合的有机核心支架。

在一些实施方案中，壳是脂质壳。在一些实施方案中，壳是脂双层或单层。在一些实施方案中，壳是脂质双层。在一些实施方案中，壳是脂质单层。

在一些实施方案中，球形HDL-NP具有约-20毫伏(mV)的表面zeta电位。