[发明专利]肾毒素诱发的肾损伤的治疗和预防

说明书

本发明提供了化合物I或其药学上可接受的盐，其用于预防和/或治疗暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的所述肾脏病症或疾病。

背景技术

已知许多批准上市的药物物质(drug substance)具有肾毒性，并可诱发肾脏病症，例如急性肾损伤或急性肾衰竭。因此，尽管这些类型的药物物质具有潜在的治疗价值，但它们通常是剂量受限的，在施用于患者时需要仔细监测肾毒性的体征，或者简单地将其禁用于尤其是患有既存肾损伤或有肾损伤病史的患者。肾毒性也可能是由于诸如横纹肌溶解症等病理结果诱发的，导致肾脏暴露于来源于细胞损伤或分解事件的内源性毒素，肾脏负责代谢物质的运输和排泄以及水平衡的调节等功能。

US 6,583,265公开了化合物I：

该化合物在专利US 6,583,265的实施例27中表征，该专利包括数百种在环周围各个位置具有修饰的命名化合物。但是，没有描述该化合物或相关类似物的生物学测试数据或特定用途。

化合物I也公开于WO2019/0169572中，用于治疗或预防急性或慢性炎性疾病，例如急性肾损伤、局部缺血-再灌注损伤或慢性或急性胰腺炎。WO2019/0169572未公开化合物I用于预防或治疗暴露于肾毒素(nephrotoxin)的受试者的肾脏病症或疾病的用途，其中肾毒素是肾毒性药物物质，或其中肾毒素是内源性内毒素。WO2019/0169572描述了基于LPS(脂多糖)的使用对小鼠急性肾损伤的模型研究，所述LPS不是肾毒性药物物质而是细菌内毒素，暴露于所述细菌内毒素导致败血症诱发的肾损伤。

因此，本公开和发明的目的是提供新的治疗和预防，其治疗和预防与暴露于肾毒素有关或由其诱发的肾脏病症或疾病，以及提供在接受肾毒性药物物质(特别是药物物质例如氨基糖苷类抗生素或化学治疗剂)治疗的受试者中保护肾脏避免肾毒性副作用。本发明的另一个目的是提供肾脏病症或疾病的治疗和预防，所述肾脏病症或疾病由诸如横纹肌溶解症之类的病症诱发，与暴露于内源性肾毒素有关或由其诱发。

根据本发明的以下描述、实施例和权利要求，本发明的其它目的将变得清楚。

发明内容

在第一方面，本发明涉及化合物I或其药学上可接受的盐，

其用于治疗或预防暴露于能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒素的受试者的肾脏病症或疾病，其中肾毒素是肾毒性药物物质或内源性肾毒素。在另一方面，提供了化合物I或其药学上可接受的盐在用于制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗暴露于肾毒素(即能够诱发肾脏病症或疾病的肾毒性药物物质或内源性肾毒素)的受试者的肾脏病症或疾病。在另一方面，本公开提供了预防受试者的由于暴露于肾毒性药物物质或内源性肾毒素而诱发的肾脏病症或疾病的方法，该方法包括向所述受试者施用化合物I或其药学上可接受的盐。在另一方面，肾毒素是氨基糖苷类。

附图说明

图1A是在实施例1中描述的庆大霉素诱发的急性肾损伤研究的10天期间记录的雄性Wistar大鼠平均体重的图形化描述。各自地，对照组(未用庆大霉素处理)表示为圆形点，媒介物(Vehicle)组表示为正方形，化合物I组表示为三角形。媒介物组和化合物I组的大鼠分别用媒介物或化合物I(3mg/kg)每天一次腹膜内注射进行处理。媒介物和化合物I组均每天腹膜内注射一个剂量的庆大霉素，用于构建急性肾损伤模型。

图1B图示了在实施例1中描述的由庆大霉素诱发的急性肾损伤研究中雄性Wistar大鼠的δ(delta)体重，即平均体重从基线(第1天)到终点(第10天)的变化。在x轴上从左到右描绘的是：对照组(未使用庆大霉素处理)；媒介物组(每天一剂量媒介物和每天一剂量庆大霉素)；化合物I组(在第1天后每天一剂量在媒介物中的化合物I(剂量：3mg/kg)和每天一剂量庆大霉素)。