[发明专利]作为PD-L1免疫调节剂的乙烯基吡啶甲酰胺基化合物

说明书

公开了一种PD‑L1抑制剂，具体公开了作为PD‑L1免疫调节剂的式(I)所示化合物、药学上可接受的盐或其异构体。

相关申请的引用

本申请主张如下优先权：

CN201910107940.3，申请日：2019-02-02。

技术领域

本发明涉及一种PD-L1免疫调节剂，具体涉及作为PD-L1免疫调节剂的式(I)所示化合物、药学上可接受的盐或其异构体。

背景技术

肿瘤细胞免疫逃逸的发生是一个多因素参与、多机制调控的复杂过程。PD-1/PD-L1在促进肿瘤发生、发展过程中的作用备受关注。近年来，运用免疫组化、流式细胞术以及细胞免疫荧光等方法已在肝癌、黑素瘤、肾细胞癌以及乳腺癌等多种类型肿瘤患者病灶局部、外周血免疫细胞甚至循环肿瘤细胞中检测到PD-L1的高表达，表达PD-1分子的淋巴细胞或树突状细胞与其结合可抑制免疫细胞的功能，从而削弱机体抗肿瘤免疫应答。肿瘤细胞表面的PD-L1可作为阻碍免疫效应细胞等免疫杀伤肿瘤细胞的分子屏障。

尽管阻断PD-1/PD-L1通路的单药免疫治疗已显示出强大的抗癌活性，但仍有部分患者治疗效果欠佳，许多晚期恶性肿瘤患者由于肿瘤负荷较大、免疫耐受以及体内抗肿瘤免疫抑制微环境形成等因素导致机体对单药免疫治疗不敏感，甚至产生抵抗。因此，与单药治疗相比，联合抗PD-1/PD-L1免疫疗法的综合治疗也许能获得更好的疗效。

本发明研究发现一系列结构新颖的小分子具有独特的药理学性质独特，可以显著地降低PD-L1的表达，增敏免疫检查点药物的药效，与PD-1/PD-L1联用可以达到协同抗肿瘤效果。这极其具有临床应用价值，能够使原先免疫检查点药物弱应答或不应答的患者增强应答，提高患者适用人群。本发明化合物对黑素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌、胃癌等多种类型的肿瘤具有潜在的治疗意义。

发明内容

本发明提供了式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，

其中，

R₁选自H、F、Cl、Br、I、OH和NH₂；

R₂和R₃分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN和任选被1、2或3个R_a取代C_1-3烷基；

Z选自-O-、-N(R_b)-和-C(R_c)(R_d)-；

R_a和R_c分别独立地选自H、F、Cl、Br、I、OH、NH₂、CN和C_1-3烷基；

R_b选自H和C_1-3烷基；

R_d选自4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基任选被1、2或3个R取代；

R分别独立地选自F、Cl、Br、I、OH、NH₂和CH₃；

所述4-6元杂环烷基分别包含1、2、3或4个独立选自-NH-、-O-、-S-和N的杂原子或杂原子团。