[发明专利]包含杂环蛋白激酶抑制剂的制剂

说明书

提供了组合物，其包含聚乙二醇化的甘油酯和具有以下结构(I)的化合物：或其药学上可接受的盐。还提供了结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐的晶型。也公开了制备它们的方法，和在癌症、自身免疫性、炎性和其它Pim激酶‑相关的疾病、障碍或病症的治疗中使用它们的方法。

相关申请

本申请要求2020年1月17日提交的美国临时申请号62/962,833、2019年10月23日提交的美国临时申请号62/925,153和2019年2月12日提交的美国临时申请号62/804,556的权益。以上申请的整个教导通过引用并入本文。

技术领域

本公开内容涉及包含化合物的组合物及其用于治疗Pim-激酶介导的疾病或障碍的用途。

背景

鼠中前病毒插入(Pim)激酶(例如，Pim-1激酶、Pim-2激酶、Pim-3激酶)是致癌丝氨酸/苏氨酸激酶的家族。在前列腺和口腔上皮细胞中观察到表达。Pim-1激酶被认为参与导致恶性肿瘤的恶性转化的开始或进展，所述恶性肿瘤包括伯基特淋巴瘤、前列腺癌、口癌和弥漫性大细胞淋巴瘤等。Pim激酶也在免疫调节中发挥作用。例如，已在多种炎症状态中观察到增强的Pim激酶表达。Pim-2激酶也与细胞因子诱导的T-细胞生长和存活有关。

发明内容

下面描述本发明的各种非限制性的方面和实施方案。

仍然需要用于鼠中前病毒插入(Pim)-激酶相关的障碍或疾病的新治疗和疗法。本公开内容提供了满足该需要的晶型和药物组合物。本公开内容进一步提供了治疗障碍或疾病的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本公开内容的晶型和/或组合物。因此，本公开内容的某些实施方案提供了组合物，其包含：聚乙二醇化的甘油酯；和具有以下结构(I)的化合物：

或其药学上可接受的盐。某些实施方案提供了组合物，其包含结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型I和药学上可接受的载体。

某些实施方案提供了包含组合物的单位剂量形式，所述组合物包含：约560mg至约600mg的量的聚乙二醇化的甘油酯；和约115mg至约125mg的量的结构(I)的化合物或其药学上可接受的盐，如使用作为游离碱的结构(I)的化合物的分子量所确定的。

某些实施方案提供了包含组合物的胶囊剂，所述组合物包含：约589mg的量的和约130mg的量的具有以下结构(I)的化合物的盐酸盐，如使用作为盐酸盐的结构(I)的化合物的分子量所确定的。

某些实施方案提供了结构(I)的化合物的盐酸盐的晶型。

某些实施方案提供了在广泛的治疗应用范围内具有效用的晶型和/或组合物，并且可以用于治疗至少部分地由蛋白激酶活性介导的疾病，诸如癌症、自身免疫性疾病和各种炎性疾病或障碍。因此，本公开内容的另外实施方案提供了用于治疗或预防癌症(例如，前列腺癌、结直肠癌或骨髓纤维化)、蛋白激酶介导的疾病、骨髓增生性赘生物(myeloproliferative neoplasm)或纤维变性疾病(fibrotic disease)或障碍的方法，所述方法包括给有此需要的受试者施用治疗有效量的本文中公开的组合物或单位剂量。

一些实施方案提供了用于在有此需要的受试者中治疗中度-2或高风险、原发性或继发性骨髓纤维化的方法，所述方法包括给所述受试者施用治疗有效量的本文描述的晶型和/或组合物，其中所述受试者以前已经接受鲁索替尼(ruxolitinib)或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼(fedratinib)或其药学上可接受的盐；或不适合接受鲁索替尼或其药学上可接受的盐、或菲卓替尼或其药学上可接受的盐。

还提供了用于治疗本文描述的障碍或疾病的晶型和/或组合物(例如，药物组合物)，其中所述晶型和/或组合物是如本文中所述。还提供了本文描述的晶型和/或组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗本文描述的障碍或疾病。