[发明专利]用于单线态氧生成与癌症消融的荧光探针

说明书

一种荧光探针可包括具有近红外(NIR)聚集诱导发光(AIE)的化合物。该探针可用于选择性成像和杀死癌细胞。这种探针可以对线粒体进行特异性染色，并选择性地靶向癌细胞而不是正常细胞。该探针具有较强的近红外(NIR)双光子吸收(2PA)、明亮的NIR发射和高效的单重态氧(¹O₂)生成。该探针可用于癌细胞选择性消融和使用图像引导的PDT在体内治疗黑色素瘤。

交叉引用

本申请要求于2019年2月12日递交的美国临时专利申请No. 62/918,750的优先权，该美国临时专利申请由本发明人递交并且将其 全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本主题主要涉及荧光探针，这种荧光探针具有较强的近红外 (NIR)发射、优异的NIR双光子吸收、大的斯托克斯位移、优越的 线粒体特异性，因而是光动力疗法中的高效光敏剂。

背景技术

癌症是公认的重大公共卫生问题，并且在未来几十年里，癌症 甚至可能成为全球发病和死亡的主要原因。作为一个典型的例子，由 黑素细胞产生的恶性黑色素瘤是最危险的皮肤癌，其发病率急剧上升 并且晚期预后不良，这主要是因为其具有较大的转移倾向。一旦黑色 素瘤扩散到原来的位置以外，通过手术治疗就变得极其困难，而且它 对传统的化疗和放疗通常具有较高的耐药性。

光动力疗法(PDT)作为替代化疗和放疗的一种很有前途的方 法，由于其无侵入性、副作用少、耐药性低、毒性低，正在成为一种 有效的癌症治疗方式。PDT依靠光敏剂(PS)和光在有氧的情况下 产生具有细胞毒性的活性氧(ROS)，特别是单线态氧(¹O₂)，从 而对选定的细胞造成破坏。因此，PDT已经在许多国家被批准用于 肺癌、食道癌、膀胱癌、皮肤癌和头颈部癌的治疗。

尽管PDT有了很大的进展，但由于使用强激光而引起的过度发 热，以及会对健康组织产生有害副作用的常规PS的光毒性和无选择 性，导致PDT的临床应用远未达到理想的效果。虽然使用低照射功 率的光源可以避免过度加热，但常规PS在低照射功率光源下不具有 高效的治疗效果(高效的¹O₂生成)。

PDT的选择性可以通过使用相比于健康组织，更完全地富集在 肿瘤组织中的PS来实现。此外，靶向特定细胞器(如线粒体)的PS 更加有效，这是因为单线态氧的寿命很短(＜40ns)，并且作用半径 较小(＜20nm)。线粒体因其能有效地产生能量并介导细胞凋亡而 被认为是治疗应用的理想靶细胞器。因此，PS具有高效的¹O₂生成、 癌细胞选择性和线粒体特异性染色能力是提高PDT疗效的关键。

此外，在众多生物成像技术中，荧光成像已成为高空间分辨率、 高灵敏度、无创实时可视化生物结构和过程的有力工具。因此，对于 PS来说，有效的¹O₂生成与高亮度发光的联合已用于图像引导的PDT。 理想的用于图像引导的PDT的PS应具有高亮度近红外(NIR)发射 (700nm)、高效的¹O₂生成、较小的暗毒性、良好的光稳定性和 生物相容性。

虽然一些有机NIR荧光团，如卟啉、二氢卟酚、酞菁和BODIPY 衍生物已经被作为PS以用于图像引导的PDT，但这些PS往往存在 一些固有的缺陷，包括斯托克斯位移小、荧光量子产率低、¹O₂产量 不高、非特异性靶向能力，光稳定性差和生物相容性不佳等。此外， 这些常规PS大多具有刚性平面的π共轭结构，因此容易在水性介质 中聚集，这会导致发射猝灭或聚集所致的猝灭(ACQ)和¹O₂产量不 足。因此，在图像引导的PDT中使用常规PS是有问题的。