[发明专利]使用口服给药的二氧戊环核苷酸与抗PD1或抗PDL1单克隆抗体的组合治疗肝癌的方法

说明书

式I的化合物或其药学上可接受的盐在治疗哺乳动物的肝癌中的用途，其特征在于，与阻断PD‑L1和/或PD‑L2与PD‑1结合的单克隆抗体同时或序贯治疗哺乳动物。

I.领域

本文提供了使用口服给药的二氧戊环核苷酸MIV-818、其非对映异构体或其药学上可接受的盐与肠胃外给药的抗PD1或抗PDL1单克隆抗体的组合治疗肝脏中的原发性或转移性癌症的方法。本文还提供了MIV-818或其药学上可接受的盐的口服组合物，其被配制用于与抗PD1或抗PDL1单克隆抗体同时或序贯给予患有肝肿瘤的哺乳动物。

II.背景

原发性肝癌是全球第五大最常确诊的癌症，也是癌症死亡的第二大原因。肝癌是生长在肝脏表面或内部的恶性肿瘤。它们由肝脏本身或肝脏内的结构，包括血管或胆管形成。

肝癌的主要原因是乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的病毒感染。癌症形成通常继发于由这些病毒引起的肝硬化。出于该原因，肝癌的最高发病率发生在这些病毒流行的地方，包括东亚和撒哈拉以南的非洲。位于肝脏的其他癌症包括肝转移瘤，也称为继发性肝癌，这是一种起源于身体其他部位的器官并迁移到肝脏的癌症。肝脏是转移性疾病的常见部位，因为它具有丰富的双重血液供应(肝动脉和门静脉)。肝脏中的转移性肿瘤的发现率是原发肿瘤的20倍。在所有病例的50％中，原发肿瘤是胃肠道肿瘤。其他常见部位包括乳房、卵巢、支气管和肾脏。

最常见的肝癌是肝细胞癌(HCC)，占所有原发性肝癌的约75％。HCC是一种由肝细胞形成的癌症，所述肝细胞被称为变成恶性的肝细胞。另一种类型的由肝细胞形成的癌症是肝母细胞瘤，它是由未成熟的肝细胞特异性形成的。它是一种罕见的恶性肿瘤，主要发生于儿童，占儿童所有癌症的约1％，占15岁以下所有原发性肝癌的79％。

肝癌也可以由肝脏内的其他结构，例如胆管、血管和免疫细胞形成。胆管的癌症(胆管癌和胆管细胞囊腺癌)占原发性肝癌的约6％。还有一种HCC的变体类型，其由HCC和胆管癌二者组成。肝血管肿瘤包括血管肉瘤和血管内皮瘤。胚胎肉瘤和纤维肉瘤是由一类称为间充质的结缔组织产生的。由肝脏中的肌肉产生的癌症是平滑肌肉瘤和横纹肌肉瘤。其他不太常见的肝癌包括癌肉瘤、畸胎瘤、卵黄囊瘤、类癌瘤和淋巴瘤。淋巴瘤通常具有向肝脏的弥漫性浸润，但在极少数情况下也可能形成肝脏肿块。

手术切除通常是非肝硬化肝脏的首选治疗方法。在肝硬化肝脏切除的情况下，如肝功能衰竭的并发症的风险会增加。在过去的几十年里，切除后的5年生存率有了很大的提高，目前可以超过50％。由于初始肿瘤的扩散或新肿瘤的形成，切除后的复发率超过70％。肝移植也可以用于可以耐受这种形式的治疗且肿瘤符合特定标准(例如米兰标准)的HCC病例。不到30-40％的患有HCC的个体符合手术和移植条件，因为癌症通常是在晚期检测到的。此外，HCC在等待肝移植期间可以进展，这最终会阻碍移植。

经皮消融是唯一可以提供治愈的非手术治疗。有多种形式的经皮消融，包括将化学物质注入肝脏(乙醇或乙酸)或使用射频消融、微波、激光或冷冻疗法产生极端温度。其中，射频消融在HCC中是享有最高声誉的一种，但其局限性包括分别由于发热和热同步效应而无法治疗靠近其他器官和血管的肿瘤。

全身性化疗不常用于HCC，但局部化疗可以用于称为经动脉化疗栓塞(TACE)的过程中。在该过程中，给予细胞毒性药物，如多柔比星或顺铂与碘油，并用明胶海绵或其他颗粒阻断供应肝脏的动脉。由于大多数全身性药物对HCC的治疗无效，因此对参与肝癌产生的分子途径的研究产生了索拉非尼，这是一种在某些情况下防止细胞增殖和血细胞生长的靶向治疗药物。

放疗不常用于HCC，因为肝脏对辐射不耐受。即使使用现代技术为肝脏的特定区域提供良好靶向的辐射，对周围肝组织的附带损害也是一个问题，这凸显对更好的“保肝”方案的需求。放疗加化疗栓塞、局部化疗、全身性化疗或靶向治疗药物的双重治疗可能显示优于单独的放疗的益处。

国际专利申请WO2016/030335公开了口服给药的肝脏靶向二氧戊环核苷酸，包括以下化合物：