[发明专利]在线混合期间混悬液的曝气最小化

说明书

提供了可使生产工艺期间药物混悬液的曝气最小化的药物组合物和制备所述药物组合物的方法。药物组合物包含多个API颗粒；包封所述多个API颗粒中的每个API颗粒的包衣材料；以及包含基质形成剂、结构形成剂和防曝气剂的基质溶液/混悬液。

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年2月22日提交的美国临时申请第62/809,293号的权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

本发明涉及可使疏水性微粒的药物混悬液的曝气最小化的组合物和制备所述组合物的方法，并且更特别地涉及可使包衣活性药物成分(API)的药物混悬液的曝气最小化以改善剂量重量精度同时维持API颗粒上的功能性包衣的完整性的组合物和制备所述组合物的方法。

发明背景

药物组合物通常包含活性药物成分以及一种或多种非活性成分。活性药物成分(API)具有生物活性并且被设计成直接影响患者的症状、疾病、病症和/或病痛。在另一方面，药物组合物的非活性成分是药学惰性的并且可用于各种目的，包括但不限于改善长期稳定化、填充或稀释固体制剂、促进药物吸收、调节液体制剂的粘度、增强溶解性和/或有助于药物组合物的制造。

一种类型的药物组合物是经口崩解片剂(ODT)。ODT是靶向儿科患者、老年患者、动物患者和/或可具有吞咽困难的其他类型的患者的药物组合物。对于这些类型的经口施用的药物组合物，可使用非活性成分来掩蔽API的味道。

包衣可用于通过包覆含有API的片剂或通过直接包覆API颗粒本身来掩蔽药物组合物的味道。非活性成分可用于通过对API进行湿包衣或干包衣以产生包围API颗粒的功能性包衣从而防止API在口腔中释放来掩蔽API的味道。在湿颗粒包衣中，将非活性成分(聚合物和添加剂)溶解或分散在溶剂或水中以形成混悬液或溶液。可将该混悬液或溶液喷涂到API颗粒的表面上，以通过溶剂或水的蒸发来形成包衣膜。湿颗粒包衣技术的实例包括微囊化、流化床包衣、溶剂蒸发、喷雾干燥、锅包衣等。在干颗粒包衣(也称为无溶剂包衣)中，API颗粒用非活性成分(聚合物和添加剂)的细颗粒机械包覆以形成颗粒复合物。干颗粒包衣的实例包括热熔包衣、超临界包衣、冲击包衣、静电包衣等。用掩味非活性成分包覆的API颗粒可为具有吞咽困难或对原本将导致负面患者体验和不良依从性的味道敏感的患者提供更令人愉快的体验，特别是对于在口腔中溶解或崩解的药物组合物。然而，用于包覆API的许多材料是疏水性的。因此，包衣API颗粒是疏水性的。

为了将药物组合物精确地分配成小的可施用形式，可将疏水性包衣API颗粒置于基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液。混合API以形成药物混悬液允许改善定量精度。通常，可将这种包含疏水性包衣API颗粒的药物混悬液定量加入到模具中，干燥，并且然后可将模制物品转移到例如瓶中。然而，药物组合物的这种处理可增加例如损坏和污染的风险。

因此，事实上，如今许多API混悬液被定量加入到预成型泡罩包装中。预成型泡罩包装消除上述处理步骤之一。代替定量加入到模具中并且然后将模制物品转移到瓶中进行包装，预成型泡罩包装允许制造商将药物混悬液定量加入到预成型泡罩包装中，所述预成型泡罩包装可被干燥，然后密封和包装。因此，预成型泡罩包装同时用作模具和可储存药物组合物的包装。

发明内容

提供了可使药物混悬液中疏水性API颗粒的曝气最小化的组合物和制备所述组合物的方法。例如，疏水性包衣API颗粒可混合到基质溶液/混悬液中以形成药物混悬液，以精确地定量加入到模具中以形成用于施用给患者的固体药物组合物(即，物品、片剂等)。然而，包衣API颗粒的疏水性导致包衣API颗粒抵抗分散到基质溶液/混悬液中。因此，这会导致空气被药物混悬液夹带，也称为曝气。药物混悬液夹带的空气或曝气可引起药物混悬液中包衣API颗粒的相分离，从而导致非均质的药物混悬液。曝气和非均质的药物混悬液可导致定量加入到预成型泡罩包装中的包含疏水性API颗粒的药物混悬液的剂量重量精度差，以及成品(即药物组合物)中的含量均匀性差。