[发明专利]使用靶向过表达cMET的近红外肽在体内检测结肠瘤形成

说明书

本公开提供了选择性结合cMet蛋白的肽，包括标记肽。本公开还提供检测例如结肠中发育异常的细胞和组织的方法，提供癌前组织和癌组织的早期鉴定。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年2月21日提交的临时美国专利申请62/808,637的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。

政府利益声明

本发明是在国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的CA193377下由政府支持进行的。政府拥有本发明的某些权利。

通过引用并入电子递交的材料

作为本公开的一部分的序列表与说明书作为文本文件同时提交。含有序列表的文本文件的名称为“53791A_Seqlisting.txt”，所述文件于2020年2月13日创建，并且大小为828字节。序列表的主题通过引用以其整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及肽试剂、使用该肽试剂检测结肠前癌(发育异常)或癌症的方法、以及使用肽试剂靶向发育异常或癌性结肠细胞的方法。

背景技术

结直肠癌(CRC)是第三大最常见的癌症和全球第四大肿瘤死亡原因。它约占所有癌症死亡人数的8％，2012年估计有693,900人死亡^1-4。大多数患者在表现出明显的综合征样梗阻或肠道出血时已发展为晚期CRC，这与CRC患者的高死亡率和差的存活率一致^5,6。在早期发现CRC，当它仍然很小且尚未扩散时，对于降低死亡率至关重要。目前，广泛用于CRC筛查的标准白光内窥镜检查经常遗漏癌前发育异常，其小而扁平且呈斑片状^7,8。息肉和腺瘤的漏诊率分别高达28％和20％⁹。此外，一些不可见的扁平病变可能比可见的息肉更具侵袭性，并且比息肉更有可能包含癌¹⁰。小而扁平的病变漏诊率高达25％¹¹。有效地发现不可见的息肉和扁平病变是早期癌症检测的当前问题。此外，结肠镜检查后5年内出现CRC时会发生间期癌，并且发病率正在增加(Farrar et al.,Clin.Gastroenterol.Hepatol.4:1259-1264(2006),Sanduleanu et al.,Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.9:550-554(2012),Robertson,Gut 63:949-956(2014))。

正在开发高级成像方法以提高早期CRC检测的性能。色素内窥镜使用局部施用的活体染料，窄带成像(NBI)使用不同光谱带中的过滤光来突出显示疾病可疑的粘膜变化(Stoffel,Cancer Prev Res 1:507-513(2008),Kaminski,Endoscopy 46:435-449(2014))。在这些方法中，造影是由与驱动CRC进展的生物学过程无关的非特异性机制产生的，并且在临床研究中显示出有限的有效性。

疾病的临床前小鼠模型为研究疾病发展机制提供了重要工具。已经确定，腺瘤性结肠息肉病(APC)基因的突变可能是大多数腺瘤和CRC发生的关键事件。先前报道的模拟人类APC基因突变的基因工程小鼠模型主要在小肠中形成腺瘤(例如，APCMin模型⁵⁶，而不是在远端结肠，使用目前可用的小动物内窥镜工具很难对息肉及其体内进展进行成像。Hinoiet al.⁵⁷描述了基因工程小鼠(称为CPC：Apc小鼠)，其中Apc等位基因中的体细胞突变导致截短的Apc蛋白并导致早在10周时在远端结肠中形成腺瘤。其他人开发了使用癌细胞植入⁵⁸或腺病毒激活突变⁵⁹在远端结肠中生长肿瘤的小鼠模型，并报告组织蛋白酶B智能探针的结合，但需要手术干预来产生息肉，随后对损伤的反应可能导致目标变更。