[发明专利]与切断型的突变型Calreticulin结合的抗体以及骨髄增殖性肿瘤的诊断、预防或治疗药

说明书

本发明提供一种骨髄增殖性肿瘤的诊断、预防和治疗药。一种与切断后的突变型CALR蛋白质结合的抗体或其功能性片段、以及含有该抗体的骨髄增殖性肿瘤的诊断、预防和治疗药，上述抗体或其功能性片段具有对于(a)由序列号1所示的氨基酸序列构成的多肽链、或(b)由序列号1中缺失、取代或添加有1个或数个氨基酸的氨基酸序列构成的多肽链的抗原识别部位。

技术领域

本发明涉及一种骨髄增殖性肿瘤的诊断、预防和治疗药。

背景技术

在费城染色体阴性骨髄增殖性肿瘤(Philadelphia-negativemyeloproliferative neoplasms；MPNs)患者的一部分中，在Calreticulin(CALR)基因的第9外显子上发现碱基缺失或插入(非专利文献1、2)。已经查明：由CALR突变基因产生的突变型CALR蛋白质通过将促血小板生成素受体常时活化，具有单独引起骨髄增殖性肿瘤(MPN)的致肿瘤性(非专利文献3～6)。

在MPN患者所发现的CALR基因突变是一定在最终外显子所局限的部位的移码突变，由移码突变导致的氨基酸的读取框的错位一定是+1。由此，在突变型CALR蛋白质的羧基末端存在野生型中不存在的序列，特别是其羧基末端的44个氨基酸在几乎全部的突变型CALR蛋白质是共通的。作为其实例，图1中示出将在MPN患者所发现的CALR基因突变中频率最高的52碱基缺失型(Del 52)、频率第二高的5碱基插入型(Ins 5)的羧基末端的序列与野生型CALR蛋白质的该区域比较的情况。

由于作为引起MPN的原因的突变型CALR蛋白质在肿瘤细胞中表达，因此，暗示将移码突变而产生的突变型CALR蛋白质所特异的序列作为新抗原而成为诊断时的标记物、或治疗靶标的可能性(专利文献1～2)。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：日本特表2016-537012号公报

专利文献2：国际公开第2016/087514号

非专利文献

非专利文献1：Klampfl T,Gisslinger H,Harutyunyan AS,et al.Somaticmutations of calreticulin in myeloproliferative neoplasms.The New Englandjournal of medicine.2013；369：2379-90.

非专利文献2：Nangalia J,Massie CE,Baxter EJ,et al.Somatic CALRmutations in myeloproliferative neoplasms with nonmutated JAK2.The NewEngland journal of medicine.2013；369：2391-405.

非专利文献3：Araki M,Yang Y,Masubuchi N,et al.Activation of thethrombopoietin receptor by mutant calreticulin in CALR-mutantmyeloproliferative neoplasms.Blood.2016；127：1307-16.

非专利文献4：Elf S,Abdelfattah NS,Chen E,et al.Mutant CalreticulinRequires Both Its Mutant C-terminus and the Thrombopoietin Receptor forOncogenic Transformation.Cancer Discov.2016；6：368-81.