[发明专利]IAP抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合

说明书

涉及一类用作IAP抑制剂的式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂的组合，以及该组合在制备治疗癌症药物中的用途。

相关申请的交叉引用

本发明要求于2019年3月7日向中国国家知识产权局提交的第201910172867.8号中国专利申请的优先权和权益，所有申请公开的内容通过引用整体并入本文中。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一类用作IAP抑制剂的式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂的组合，以及该组合在制备治疗癌症药物中的用途。

背景技术

细胞凋亡的逃避以及免疫检查的逃逸是肿瘤发生发展的两条重要途径。凋亡抑制蛋白(IAPs)基因家族的成员在这两个癌症发生的通路中都具有一定的作用。首先，IAPs做为凋亡抑制蛋白，其本身具有抑制细胞凋亡的作用。IAP抑制剂可以抑制这种抗凋亡作用，反过来起到促进肿瘤细胞凋亡的作用。机制上，IAP抑制剂结合到cIAPs的N端区域，诱导自泛素化和随后的蛋白酶体介导的cIAPs降解。从而，使得肿瘤细胞对于TNF-α(肿瘤坏死因子α)介导的凋亡更加敏感。其次，IAP抑制剂还被发现具有一定的免疫调节作用。机制上，IAP抑制剂可以促进CD4+ T细胞以及CD8+ T细胞的增殖，以及这些细胞的活力。同时，IAP抑制剂还能促进T细胞和NK细胞分泌IL-2，IFN-γ等增强肿瘤免疫的细胞因子。

目前已有多个药物分子进入临床，如LCL-161，Debio 1143，BI-891065及ASTX-660等。为了获得更为有效的治疗剂以供临床使用，可以尝试联用免疫检查点抑制剂配合IAP抑制剂本身的免疫调节功能来进行用药，以达到最终治疗肿瘤的目的。

发明内容

一方面，本发明提供一种组合，所述组合包括式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂。

另一方面，本发明提供一种联用药物组合物，其包括本发明的组合、和药学上可接受的赋形剂。

另一方面，本发明提供一种试剂盒，其包括本发明的联用药物组合物、和式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联合使用治疗癌症的说明。

另一方面，本发明提供本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒在制备治疗癌症药物的用途。本发明还提供治疗癌症的方法，其包括向受试者给予有效量的本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒。本发明还提供本发明的组合、联用药物组合物、或试剂盒在治疗癌症中的用途。

另一方面，本发明提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联用在制备治疗癌症药物的用途。本发明还提供治疗癌症的方法，其包括向受试者给予有效量式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂。本发明还提供式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐与免疫检查点抑制剂联用治疗癌症的用途。

式(I)所示化合物

如本发明所用，本发明所述式(I)所示化合物、其异构体或其药学上可接受的盐如下所示：

其中，

X₁选自C(R₅)和N；

X₂选自C(R₆)、N、O和S；

选自单键和双键；

L选自单键和-O-；