[发明专利]眼部病症中WNT信号传导的调节

说明书

本发明提供了用WNT信号传导路径的调节剂治疗眼部病症的方法。眼部病症特别是视网膜病变。本发明还提供了给药方法和药物组合物。

相关申请交叉引用

本申请要求2019年2月11日提交的美国临时申请第62/803,835号的优先权，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。

关于序列表的陈述

以文本格式代替纸本拷贝提供与本申请案相关的序列表，且在此以引用的方式并入本说明书中。含有序列表的文本文件的名称是：SRZN_013_01WO_ST25.txt。文本文件约为27KB，创建于2020年2月10日，正通过EFS-Web以电子方式提交。

技术领域

本发明提供了用于治疗各种眼部病症的WNT信号调节剂。特别地，提供了眼部血管疾病，也称为视网膜病变的治疗。

背景技术

椎体视网膜是眼睛背部的神经组织薄层。其负责检测视觉刺激且为视觉信息处理的第一站。为了实现其正常功能，视网膜血管系统是不可缺少的营养素和氧气来源。视网膜在代谢上高度活跃。由于光感受器消耗大量的氧气，所以一克视网膜的耗氧率比体内任何其它器官都要高。为了充当有效的营养素和氧气，视网膜血管系统在视网膜中定位为定型架构，所述定型架构由一侧上的三个平面血管丛和另一侧上的脉络膜毛细血管组成。内部血管形成最初始于视网膜的玻璃体表面上，从而产生初级血管丛。在血管丛的表面径向扩张之后，血管向视网膜中垂直渗透，在内丛状层(IPL)和外丛状层(OPL)形成两个另外的视网膜内毛细血管丛。由于血管和视网膜之间的功能和结构关系，异常血管发育或血管损伤与视网膜的功能直接相关，这引起各种类型的视网膜病变和变性。

WNT信号传导被认为是视网膜中血管发育的重要路径。来自人和啮齿类动物的研究的遗传证据日益增加，进一步支持WNT信号传导在视网膜血管系统中的重要性(Wang等人，2018，《视网膜与眼科研究进展(Prog Retin Eye Res.)》2018年12月1日pii:S1350-9462(18)30046-6)。编码WNT信号传导中涉及的受体(Fzd4、Lrp5、Tspan12)或配体(norrin)的基因中的人突变导致多种遗传性的玻璃体视网膜病变。基因(Fzd4、Lrp5、Tspan12、norrin)的个别遗传突变小鼠也已显示了在人视网膜病变中观察到的异常血管结构的典型表型。这不仅允许更好地理解视网膜病变疾病进展，而且还开启了通过WNT信号调节来治疗视网膜病变的可能性。

视网膜病变，特别是糖尿病性视网膜病变，可以分为早期和晚期。在早期，也称为非增生性视网膜病变，视网膜的小血管可能轻微恶化，部分血管可能肿胀并将流体泄漏到周围视网膜组织中。晚期视网膜病变涉及视网膜区域中的显著新生血管形成以及微动脉瘤和出血(参见例如根据立体彩色眼底照片的糖尿病性视网膜病变分级—修改后的AirlieHouse分类的扩展(1991)《眼科(Ophthalmology)》，98(5)，786-806)。

家族性渗出性玻璃体视网膜病变(FEVR)是具有不良眼内血管结构形成的遗传眼病。超过50％的FEVR患者在编码Fzd4、Lrp5、Tspan12或norrin的基因之一中显示出突变。norrin是WNT信号配体，通过由Fzd4/Lrp5/Tspan12构成的受体复合物将信号传输到内皮细胞，用于眼中的正常视网膜血管形成。然而，在FEFR患者中，编码norrin、Fzd4、Lrp5或/和Tspan12之一的基因中的突变导致视网膜中的血管发育不成熟。由此形成的无血管区域将会产生视网膜缺血性区域，这是对视网膜的主要损伤。缺血性病状诱导产生血管内皮生长因子(VEGF)和血管生成素2(Ang2)，导致新生血管形成和血管簇形成。所形成的新产生的异常血管可以容易地破裂，导致由于渗出和出血而出现的视网膜的继发性损伤。糖尿病性视网膜病变(DR)的疾病进展也类似于FEVR或其它遗传性血管畸形或功能不全疾病的疾病进展。高血糖诱导视网膜血管损伤，导致血管阻塞、缺血、新生血管形成和出血，最终导致视网膜病变。