[发明专利]氘代噁拉戈利样组合物和方法

说明书

提供了新的噁拉戈利氘代类似物。基于在化合物的某些位点不包括氘并且在其他位点包括氘，新型氘代噁拉戈利类似物在结构上不同于仅有的先前公开的氘代噁拉戈利类似物。还提供了氘代噁拉戈利化合物的新制剂以及使用此类化合物和制剂改变哺乳动物生理机能并且尤其治疗和预防多种疾病和病症，包括子宫内膜异位症相关疼痛和子宫肌瘤病状的方法。

发明人：

美国密苏里州罗拉的R·霍尔(RICHARD J.HOLL of ROLLA,MO,USA)

美国新泽西州霍普威尔市的J·加雷尼亚尼(JAMES GAREGNANI of HOPEWELL,NJ,USA

美国新泽西州兰多夫市的N·哈特(NICHOLAS HART of RANDOLPH,NJ,USA)

申请人：

鲁平股份有限公司(LUPIN,INC.)

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年1月15日提交的美国临时专利申请62/792,822的优先权，其全部内容通过引用特此并入。

技术领域

本公开涉及新的药物化合物、制剂，以及使用此类化合物或制剂调节哺乳动物的生理状况，如治疗某些病状的新型且创造性的方法。

背景技术

活性药物成分(“API”)的氘代是用于由起始的非氘代(蛋白质(proteo))类似物生成新化学实体的已知策略。然而，尽管近五十年来包括辉瑞(Pfizer)和默克(Merck)在内的领先制药公司报告了研究和开发，并且专注于氘代作为新药开发平台的公司(如ConcertPharmaceuticals)进行了工作，同时已在化学数据库中描述了多种化合物，但是成功开发的氘代药物化合物的数量仍然非常有限。

这一结果部分是因为氘代可能导致一打、几十种或甚至数百种(如果不是数千种的话)变体，并且许多(如果不是大多数的话)针对特定化合物描述的此类化学变体(没有实验数据或敏锐的创造性洞察力)仍然可能导致较差或负面的相对功效，即使是在体外数据表明存在这种功效(例如，CT-499)的情况下，和/或可能导致不期望的生理化学特性(如与蛋白质类似物相比较差的药代动力学，如在Carbazeran和CP-409092的情况下)，和/或可能进一步或替代地导致有害作用，如可能由“代谢转换”产生的不期望的代谢物(例如，1,2-二溴乙烷和氘代氟氘丙氨酸)。氘代改变化学键合(长度和强度)，并且可以改变极性和其他特性/相互作用(偶极矩、疏水性、改变的酸度/碱度(modified acidity/basicity)和范德华力)。因此，在过去的40年中，尽管进行了大量研究，但仅针对极少数已获批准的药物报告了氘取代对代谢速率的影响(参见，例如，Blake,MI等人,J Pharm Sei,1975,64:367-91；Foster,AB,Adv Drug Res,1985,14:1-40(Foster)；Kushner,DJ等人,Can J PhysiolPharmacol,1999,79-88；Fisher,MB等人,Curr Opin Drug Discov Devel,2006,9:101-09(Fisher))。氘代药剂的开发结果多变且不可预测。对于一些化合物，氘代导致体内代谢清除率降低。对于其他化合物，代谢没有变化。还有一些化合物表现出增加的代谢清除率。氘化作用的影响的可变性还导致专家质疑或不考虑将氘修饰作为用于抑制不良代谢的可行药物设计策略(参见Foster第35页和Fisher第101页)。

此外，尽管在概念和研究以及开发水平上，许多API已成为氘代策略的主题，但本领域几乎没有针对噁拉戈利(4-({2-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)-3-{[2-氟-6-(三氟甲基)苯基]甲基}-4-甲基-2,6-二氧代-1,2,3,6-四氢嘧啶-1-基]-1-苯乙基}氨基)丁酸)的特定氘代类似物的教导或公开，所述噁拉戈利为一种促性腺激素释放激素(GnRH)受体拮抗剂，其通过与垂体中的GnRH受体的竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导。这种竞争性结合导致促黄体生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)的剂量依赖性抑制，从而导致卵巢激素雌二醇和孕酮的血液浓度降低。