[发明专利]靶向线粒体的异缩酮/ISOLEVUGLANDIN清除剂

说明书

治疗、预防和改善血管氧化应激、改善血管功能和/或降低高血压中至少之一的化合物和方法，包括向个体施用靶向线粒体CypD的化合物以抑制血管氧化应激、改善血管功能和/或降低高血压。

政府支持

无。

发明背景

本发明涉及源自花生四烯酸和其它多不饱和脂肪酸的高反应性脂质二羰基化物(lipid dicarbonyl)isolevuglandins(isoLG，也称为异缩酮(isoketal)或γ-酮醛)的靶向线粒体的清除剂、包含这种化合物的药物组合物，以及治疗包括炎症、氧化应激和/或线粒体功能障碍的病症的方法。

本发明的一方面是新的靶向线粒体的化合物。不受机制或理论的束缚，这些化合物不是典型的抗氧化剂，但它们清除炎症产物并保护内皮依赖性舒张。

高反应性脂质二羰基化物(如isoLG)导致细胞功能障碍、细胞毒性和免疫原性，促进心血管疾病、高血压、癌症和神经变性中的炎症和组织损伤。

心血管疾病和癌症是西方社会的主要死因。在2002年，超过450,000名低于85岁的美国人死于癌症和心脏病。基于氧化应激在心血管疾病和癌症中的作用，本发明满足了长期以来对这两种病症的治疗需求。

美国大约有5000万人患有明显的高血压，高达60％的人口处于高血压前期。这是一个重要的医疗保健问题，因为高血压显著增加了死于卒中、缺血性心脏病和其它血管疾病的风险。一个重要的介质是激素血管紧张素II，其增加口渴感，促进肾脏对盐的保留，引起血管收缩，及增强神经和肾上腺释放儿茶酚胺。血管紧张素II还直接促进炎症和动脉粥样硬化的进展。高血压与血管氧化应激和反应性脂质二羰基化物(如isolG)的积累有关。在动物研究中，用水杨胺(2-HOBA)清除反应性脂质二羰基化物可减轻高血压，预防炎症及保护内皮依赖性舒张。

发明概述

本发明的一个实施方案是脂质二羰基化物的靶向线粒体的清除剂。

在一个实施方案中，所述化合物具有下式：

其中：

X是键、–O–或–CH₂–；及

R是取代或未取代的C₁至C₁₂烷基；及其立体异构体和药用盐。

在另一个实施方案中，所述靶向线粒体的清除剂是下式的化合物：

其中：

R是取代或未取代的C₁至C₁₂烷基；及其立体异构体和药用盐。

在另一个实施方案中，所述靶向线粒体的清除剂是下式的化合物：

其中：

R是取代或未取代的C₁至C₁₂烷基；及其立体异构体和药用盐。

在另一个实施方案中，所述靶向线粒体的清除剂是下式的化合物：

其中：

R是取代或未取代的C₁至C₁₂烷基；及其立体异构体和药用盐。

在另一个实施方案中，所述靶向线粒体的清除剂是下式的化合物：

其中：

X是键、–O–或–CH₂–；