[发明专利]B型血友病大鼠模型

说明书

本发明涉及B型血友病大鼠及其制备方法，更详细地，涉及F9因子被敲减(knock‑down)或敲除(knock‑out)的B型血友病大鼠(rat)及其制备方法。

技术领域

本发明涉及B型血友病大鼠及其制备方法，更详细地，涉及敲减(knock-down)或敲除(knock-out)F9因子的B型血友病大鼠(rat)及其制备方法。

背景技术

B型血友病或克雷司马斯病为凝血因子IX缺乏所导致的遗传性X-相关劣性出血性疾病。B型血友病不仅具有在受伤部位持续出血的问题，而且还具有诱发在关节或肌肉中发生自然出血而诱发如血友病性关节病的并发症的问题。在此情况下，需要研发根治性且有效的新疗法，有必要为药物的功效及稳定性评价而研发更好的动物模型。

作为现有的B型血友病动物模型，小鼠(mice)具有在关节或肌肉等不几乎发生组织中的自然出血(pontaneous bleeding)现象的问题(参照Yen C.T.,Fan M.-N.,Yang Y.-L.,Chou S.-C.,Yu I.-S.,Lin S.-W.Thromb.J.2016；14:22.)。这种B型血友病小鼠不适合用于药物研发及生产。由此，针对B型血友病的动物模型，提出了与在基因上与人类更加类似且更好地示出B型血友病的疾病症状的动物模型有关的必要性，并且，在生物医学领域中，能够以较低的费用利用能够准确地研究B型血友病的动物模型的要求正在增加。

由此，本发明提供F9因子缺乏的大鼠作为B型血友病模型。这种大鼠动物模型可表现出B型血友病的疾病症状，更具体地，可充分表现出自然出血现象，这将为之后的治疗剂研发中心提供重要的工具。

发明内容

技术问题

本申请提供B型血友病大鼠及其制备方法。

并且，本申请提供包含为了制备B型血友病大鼠而可人工操作F9基因的基因操作技术的组合物。

本申请提供利用上述B型血友病大鼠的各种用途。

技术方案

为了解决如上所述的问题，本说明书提供B型血友病大鼠作为B型血友病模型用动物。

本申请中公开的一实施方式涉及在基因组中发生人工修饰的B型血友病大鼠。

在上述基因组中发生人工修饰的B型血友病大鼠包含F9基因中的一部分或全部被人工操作和/或修饰的F9基因。

在一实例中，上述人工操作的F9基因在外显子(exon)、内含子(intron)、调控区(regulatory region)、5'末端或其相邻位点、3'末端或其相邻位点或剪接位点(splicingsite)等包含人工修饰。

上述F9基因核酸序列修饰包含一种以上的核苷酸的附加、缺失或被基因组取代，但并不限定于此。

上述F9基因核酸序列修饰可包含F9基因中的核酸序列的一种以上的核苷酸的插入、F9基因中的核酸序列的一种以上的核苷酸的缺失、F9基因中的核酸序列的一种以上的核苷酸的取代、F9基因中的核酸序列或其部分的敲减等。

上述基因组中的人工修饰可诱发F9因子的突变。即，B型血友病大鼠可包含人工修饰的F9因子。

上述人工修饰的F9因子包含一种以上的氨基酸序列的变更和/或取代。

例如，上述氨基酸可变更为具有相似性质的氨基酸。或者，上述氨基酸可变更为具有不同性质的氨基酸。

上述氨基酸的变更和/或取代可调节蛋白质表达量。

或者，上述氨基酸的变更和/或取代可影响蛋白质的结构、功能。