[发明专利]聚赖氨酸树枝状聚合物在预防和管理易出现痤疮的皮肤和痤疮皮肤中的应用

说明书

本发明涉及聚赖氨酸树枝状聚合物或其盐用于管理易出现瑕疵或易出现痤疮的皮肤或用于治疗或预防寻常痤疮的用途。聚赖氨酸树枝状聚合物作为活性物用于恢复或重新平衡皮肤微生物群。聚赖氨酸树枝状聚合物还作为活性物用于改善或恢复待治疗的皮肤的外观和感觉。

背景

寻常痤疮(Acne vulgaris)，也简称为痤疮(acne)，是产生皮脂的腺体(毛囊皮脂腺)常见的慢性炎症性疾病。痤疮导致在皮肤上形成炎性隆起(丘疹、脓疱、结节和囊肿)、粉刺(黑头和白头)和疤痕。痤疮是皮肤科医生和其他医疗保健提供者治疗的最常见病症之一。世界人口中超过90％在他们生命中的某个时刻受到痤疮的影响。痤疮的发病机制是多因素的，涉及具有相互关联机制的四种关键因素：皮脂生成增加、角化过度、皮肤炎症和痤疮丙酸杆菌(Cutibacterium acnes)增殖。

痤疮丙酸杆菌(以前称为Propionibacterium acnes)普遍存在于人类皮肤的毛囊皮脂腺中，主要存在于面部和背部。痤疮丙酸杆菌是正常皮肤微生物群中的主要成员，通过抑制一些致病菌(如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus))的发展和维持毛皮脂腺毛囊中的酸性pH酸，在维持正常皮肤微生物群中发挥重要作用，尽管痤疮丙酸杆菌是共生体，一般认为其通过促进炎症参与痤疮的发病机制中。事实上，许多研究表明，在皮肤中，痤疮丙酸杆菌通过单核细胞和角质形成细胞表达的Toll样受体激活先天免疫，并增加白细胞介素的分泌。此外，痤疮丙酸杆菌被证明与机会性感染相关，尤其是在留置医疗器械的情况下。它在皮肤微生物群平衡、痤疮炎症性状况和机会性感染中的双重作用导致以下假设：某些痤疮丙酸杆菌菌株可以通过致病和炎症潜能升高来表征。

系统发育研究为痤疮丙酸杆菌的遗传种群结构提供了有价值的见解。已表明，痤疮丙酸杆菌具有整体克隆结构，其分离株可分为许多具有统计学意义的进化枝或系统群，命名为IA1、IA2、IB、IC、II和III型。已表明系统群在其与特定类型感染的关联方面存在差异，并且在它们产生的假定毒力决定因素、炎症潜能、抗生素抗性、聚合特性和形态特征方面有所不同。痤疮丙酸杆菌的系统发育型IA1、IA2、IB、IC已被鉴定为痤疮菌株，而系统发育型II和III被归类为非痤疮菌株。已表明系统发育型IA1是痤疮菌株中最丰富的菌株，而系统发育型II和III主要存在于健康的非痤疮皮肤中。

事实上，许多独立的流行病学研究表明IA1型系统群的克隆复合体与中度至重度痤疮之间存在相关性(Scholz等人,PlosOne,2014,e104199,Barnard等人Journal ofClinical Microbiology,2015,53,1149-1155)。

最近，Dagnelie等人(Acta Derm Venereol,2018；98:262-267)确定并比较了严重痤疮患者与健康患者的不同的系统发育型、克隆复合体(CC)和单基因座序列分型(SLST)类型。他们表明，健康患者的系统发育型为IA1(39.1％)和II(43.4％)，而痤疮组中IA1(84.4％)占主导，尤其是在背部(95.6％)：IA1SLST型与严重痤疮明显相关。值得注意的是，Dagnelie等人报道，面部和背部的炎症性严重痤疮都与痤疮丙酸杆菌多样性种群的显著丧失相关。由于微生物群调节了皮肤的先天免疫，人们认为这种多样性的丧失可能引发炎症并促进炎症性痤疮病变。在最近的出版物中，Dagnelie等人提供的证据表明，痤疮丙酸杆菌亚群多样性的丧失确实触发了先天免疫系统激活，从而触发了皮肤炎症的发展(Dagnelie等人,JEADV,2019；33:2340-2348)。

截至今天，根据痤疮的严重程度，有多条治疗线来管理痤疮。治疗基本上基于两种类型的活性成分：局部用维A酸类，其发挥抗炎作用、使皮肤脱屑正常化并发挥痤疮溶解作用，以及抗生素和杀细菌剂，例如过氧化苯甲酰，其用于减少皮肤上痤疮丙酸杆菌的总体存在。中度和重度痤疮的治疗一般是将局部用联合疗法与过氧化苄和维A酸类或抗生素组合。也可以开处抗生素和异维A酸的口服治疗。对于女性，也可以开处联合口服避孕药。不幸的是，这些治疗也有一些缺点，例如皮肤刺激、皮炎或光敏性。由于抗生素耐药性问题，抗生素的使用也存在争议，并可能导致微生物群失衡。