[发明专利]用于生物剂治疗或载体化基因治疗中的左心室去负荷的系统和方法

说明书

伴随生物剂治疗(例如基因治疗载体)同时使用机械循环支持的方法和系统。具体的适用包括心脏治疗方法——其中血管如冠状动脉或血管被封堵，然后向封堵位点远侧注射基因治疗载体或生物剂并等待一定量时间，同时使用机械循环支持系统以为患者提供循环支持。

相关申请的交叉引用

本申请要求于2019年3月29日提交的美国临时申请号62/826,444和2020年1月10日提交的美国临时申请号62/959,333的优先权，两者均通过引用并入本文。

背景技术

心血管疾病是全世界发病、死亡和保健负担的主要原因。已经为心血管疾病开发了多种治疗方式，范围从药物到机械装置和最终移植。临时心脏支持装置，如心室辅助装置，提供血液动力学支持和促进心脏恢复。一些心室辅助装置被经皮插入到心脏中，并可以与天然心脏平行运作以补充心输出量，如装置家族(Abiomed,Inc.,DanversMA)。

通过将基因转移到靶标进行的遗传操纵可用于治疗细胞或器官，如心脏。见例如Julie A.Wolfram,PhD等人,Gene Therapy to Treat Cardiovascular Disease,JAHAVol2,Issue 4(2013)(“Wolfram”)，其整体通过引用并入本文。基因治疗方法包括使用一种或多种基因治疗载体，病毒的或非病毒的。对于病毒载体，可以对病毒的基因组进行编程，并将病毒作为基因治疗载体注射到患者体内，其中预期病毒基因组将在患者体内表达。病毒载体的至少一个实例包括腺相关病毒(AAV)。载体的给予可以通过在不同位置注射或灌注来完成。例如，冠状动脉灌注可用于递送载体基因组全局地跨越心肌。总体上需要高基因表达以实现治疗效果。在冠状动脉中给予病毒载体的至少一个缺点是该技术的相对低效，因为载体基因组被心脏迅速递送到体循环中。由于心脏泵送，载体基因组通过心脏的清除速率可过高而不能实现期望的基因表达。病毒相对快速地穿过心脏，其中相对极少时间附着到心肌并转导足够的心肌。对心脏给予生物剂治疗会出现同样的问题。使心脏停歇以降低载体基因组或生物剂的清除速率并增加在心脏中的停留的技术导致心脏不稳定和/或缺血。

因此，期望有能够降低载体基因组或生物剂在心脏中的清除速率而不具有与使心脏停止或减慢相关的不利方面的系统和方法。

发明内容

本文所述的方法、系统和装置能够通过以下将生物剂治疗如但不限于基因治疗载体有效地递送到心肌：(i)暂时阻断至心肌的血流，以增加心肌中的生物剂治疗(例如基因治疗载体)摄取和减少生物剂治疗(例如基因治疗载体)通过心脏的清除，(ii)与注射生物剂治疗(例如载体基因治疗)同时，在心脏中操作机械循环支持装置，以维持心脏功能和体循环，而没有对患者的不利影响。这些方法、系统和装置的至少一个优点是能够增加生物剂治疗(例如基因治疗载体)在心肌内的沉积。通过在至少一个冠状动脉(即围绕和供应心脏的动脉和血管)中部署血管成形术球囊以暂时停止血流，和在所部署的球囊远侧注射诸如基因治疗载体病毒的生物剂治疗，使病毒介质在冠状动脉中积聚，为诸如病毒载体的治疗提供显著更多的时间以转导心肌。在注射生物剂治疗时操作机械循环支持装置维持了生命所需的心输出量并且使患者免受膨胀的血管成形术球囊导致的潜在缺血事件——机械循环支持装置充当临时心脏旁路。机械支持装置可以是血泵，如Impella装置。在一些实施方式中，生物剂治疗如基因治疗载体可以靶向特定心脏组织，如成纤维细胞或内皮细胞。在一些实施方式中，可以采用一种或多种基因治疗载体来优先靶向肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞或其他靶标组织。