[发明专利]用于治疗肝脏疾病的GHRH或其类似物

说明书

本申请涉及用于利用GHRH分子，例如反式‑3‑己烯酰基‑GHRH_(1‑44)‑NH₂或其药学上可接受的盐，预防或治疗非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或肝纤维化，减缓其进展和/或降低受试者，例如HIV感染受试者的肝癌风险的新方法。所述受试者可能具有特定的病理特征，例如肝纤维化、至少约10％的肝脏脂肪分数(HFF)、至少约30U/L的血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平和/或分数至少为4或5的NAFLD活动性评分(NAS)。

相关专利申请的交叉引用

本申请要求2019年3月29日提交的美国临时申请第62/826,284号和2019年6月13日提交的美国临时申请第62/861,187号的权益，其通过引用并入本文。

关于联邦政府资助的研发的声明

本发明是根据由美国国立卫生研究院、国家过敏和传染病研究所授予的授权号U01 AI115711在美国政府支持下完成的。政府享有本发明的一定权利。

序列表

本申请包含一个名为“11718_360_SeqList.txt”的计算机可读形式的序列表，其创建于2020年3月25日，大小约为5KB。该计算机可读形式通过引用并入本文。

技术领域

本公开整体上涉及对肝脏疾病的治疗，例如非酒精性脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝纤维化。

背景技术

NAFL被定义为肝细胞中甘油三酯的过量储存(脂肪变性)，其特征通常是由此产生的炎症、细胞膨胀和损伤以及纤维化。该方面的显著变化导致了NASH。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可能会发展为纤维化并最终发展为肝硬化，成为导致普通人群终末期肝病的一个越来越重要的原因，并且其也在HIV感染者中进行了研究(PLWH；Rockstroh JK.《当前HIV/AIDS报告(Curr HIV/AIDS Rep)》2017；14:47-53；Vodkin I等人，《营养药理学与治疗学(Aliment Pharmacol Ther)》2015；41:368-78)。NAFL/NASH在HIV患者中的患病率较高，而且往往比普通人群发展得更快。与许多随着HIV疾病严重程度增加而恶化的HIV相关合并症相比，NAFLD在CD4⁺T细胞计数较高且发胖的HIV患者中可能更常见，并且与中心性肥胖有关(Guaraldi G等人，《临床感染性疾病(Clin Infect Dis)》2008；47:250-7；van derPoorten D等人，《肝脏病学(Hepatology)》2008；48:449-57；Maurice JB等人，《艾滋病(AIDS)》2017；31:1621-32)。在PLWH中，发胖、腹部脂肪堆积和内脏脂肪增加很常见，即使使用较新的抗逆转录病毒药物也是如此(Lake JE等人，《临床感染性疾病》2017；64:1422-9)。尽管维生素E(Sanyal AJ.《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》2010；362:1675-85；LavineJE等人，《美国医学会杂志(JAMA)》2011；305:1659-68；Sato K等人，《营养学(Nutrition)》2015；31:923-30)和吡格列酮⁷已被证明可以用于改善普通人群中NASH的组织学特征，但对于HIV感染者的NAFLD或NASH，尚无经过验证的药物疗法。对一种产品aramchol(一种已知可降低原发性NAFLD患者的肝脂肪含量的口服硬脂酰辅酶A-去饱和酶1抑制剂)在HIV相关的NAFLD患者中进行了评估，其对这一特定患者群体没有显着影响(Ajmera等人，《肝脏病学》，2019年4月23日，doi:10.1002/hep.30674.[印刷前电子出版])。

肝纤维化是由肝脏的慢性损伤以及细胞外基质(ECM)蛋白的积累引起的，这是大多数类型慢性肝脏疾病的特征。晚期肝纤维化会导致肝硬化、肝功能衰竭和门脉高压，通常需要肝移植。目前没有有效的治疗方法能够有效地靶向与NAFL/NASH相关的肝纤维化。