[发明专利]无机盐类蛋白复合医疗器械

说明书

本发明提供了一种医疗器械，其配置成将包埋了肽类激素等的磷灰石等无机盐类固体涂敷于金属等，上述无机盐类固体通过在不稳定磷酸钙过饱和溶液中的受控的延迟共沉淀等来提供，上述医疗器械暴露于足以进行灭菌的剂量的电离辐射。

技术领域

本发明涉及一种具有电离辐射灭菌耐性的医疗器械，其包含无机盐类的结晶或无机盐类的无定形固体(以下，在本说明书中有时仅称作“无机盐类固体”)和具有生物活性的蛋白。

更具体而言，本发明涉及一种用于包括人在内的哺乳动物的医疗器械，该医疗器械包含无机盐类固体，该无机盐类固体包埋了不被该动物识别为异物的具有生物活性的蛋白，利用通过包埋获得的电离辐射灭菌耐性，在保持蛋白的生物活性的状态下通过电离辐射进行灭菌。

背景技术

包埋(embedding)是病理学中使用的术语。包埋是指将作为病理检查对象的生物体组织埋入能固化的液态的石蜡、树脂中进行固化，从而固定生物体组织。在病理检查中，用切片机等将包埋组织块切成薄片，制成组织染色用的切片(标本)，进行显微镜检查等。在本说明书中，对该概念进行了扩展，将蛋白分子全部或一部分埋入无机盐类固体中、或用无机盐类固体致密地包裹蛋白分子全部或一部分而将蛋白分子固定在无机盐类固体中称作“包埋”。“包埋”不同于蛋白分子在该无机盐类固体中仅为“吸附”或“接触”的状态、或者“混合”的状态。

作为蛋白分子“包埋”在无机盐类固体中的实例，能够举出从共存有蛋白的磷酸钙过饱和溶液中使该蛋白分子和磷酸钙共沉淀，该蛋白分子以纳米级的间隔分散配置在磷酸钙基质中的组合物(非专利文献1)。

另一方面，在要求无菌性的医疗领域中使用的药物、医疗器械等产品、原料在制造工序中通过各种方式进行灭菌。在灭菌法之中，利用了容易透过物质这一辐射特性的灭菌法是电离辐射灭菌法。尤其是电离辐射灭菌法容易在制造的最终工序中应用，在不存在电离辐射照射造成对象物的变性、失活问题的情况下，电离辐射灭菌法作为最终灭菌法被广泛地使用。

根据预计待灭菌的对象物中存在的菌种、菌数、存在形态，使用的电离辐射的类型和剂量不同，对于医疗用的器具类，经常使用物质透过性高的伽马射线，作为合适的灭菌剂量，广泛使用以25kGy为代表的其前后的剂量。此外，在要对对象物的表面进行灭菌的情况下，剂量率大且短时间照射即可的电子束被广泛地使用。

但是，所有灭菌法都容易引起具有生物活性的物质的失活。在电离辐射灭菌中，尤其是核酸、蛋白由于分子尺寸大而容易失活，例如作为生物体内的蛋白的活性结构域的分子量测定法，确立了辐射失活法(非专利文献2)。此外，通常“生物制剂由于不能应用最终灭菌法，所以其为在应用无菌制造工序进行制造时的无菌管理非常困难的产品”(非专利文献3)这一概念为常识，European Medicines Agency关于药物的灭菌法的指南的公开草案(非专利文献4)中记载了“For highly sensitive products such as biological productswhere terminal sterilization of the drug product is not possible，asepticprocessing under controlled conditions provides a satisfactory quality of thedrug product(对于无法进行药物的最终灭菌的生物制剂这样的高度敏感的产品，基于受控条件下的无菌操作法的加工可使该药物具有令人满意的质量)”。公开了“关于通过最终灭菌法制造无菌药物的指南”(非专利文献5)。然而，完全没有提及保护需要灭菌的药物活性的方法。

与辐射类型无关，电离辐射非特异性地击中各种化合物而生成自由基。自由基产生部位有时会发生自由基电子的转移，在与原始化合物完全不同的化合物中发生自由基反应。作为自由基反应的结果，当对DNA、膜脂、细胞而言重要的化合物产生非自然的变化时，对细胞是有害的(非专利文献6)。如果这样的有害作用作用于细菌、病毒，则为灭菌。同样地，如果具有生物活性的蛋白与自由基反应，则蛋白失活。