[发明专利]药物组合物

说明书

本发明提供溶出稳定性优良的药物组合物，其含有6‑乙基‑3‑{3‑甲氧基‑4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]苯胺基}‑5‑[(烷‑4‑基)氨基]吡嗪‑2‑甲酰胺(吉瑞替尼)或其药学上可接受的盐和降低吉瑞替尼的苦味的甜味剂，抑制例如经时的热和/或湿度等应激所导致的吉瑞替尼的溶出稳定性下降。上述药物组合物含有吉瑞替尼或其药学上可接受的盐、甜味剂、以及糖类和/或糖醇类。

技术领域

本发明涉及含有6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(烷-4-基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。

背景技术

6-乙基-3-{3-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯胺基}-5-[(烷-4-基)氨基]吡嗪-2-甲酰胺或6-乙基-3-({3-甲氧基-4-[4-(4-甲氧基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡嗪-2-甲酰胺(以下，有时也称为国际通用名(INN)的吉瑞替尼)为式(I)的化学结构式所示的化合物。据报道，吉瑞替尼或其药学上可接受的盐例如具有抑制EML4(Echinoderm microtubule associated protein like-4，棘皮动物微管结合蛋白-4)-ALK(Anaplastic lymphoma kinase，间变淋巴瘤激酶)融合蛋白的激酶活性的活性，作为癌症治疗用药物组合物的有效成分是有用的(专利文献1：WO2010/128659，专利文献2：WO2017/006855)。另外，例如以吉瑞替尼换算含有吉瑞替尼富马酸盐40mg的适加坦(XOSPATA)(注册商标)片40mg已经作为急性髓系白血病治疗药上市(非专利文献1：适加坦片40mg说明书(日本)，或者PMDA、FDA或EMA的网站)。需要说明的是，吉瑞替尼富马酸盐是由相对于吉瑞替尼2分子而言富马酸为1分子的比例构成的盐化合物的通用名，本说明书中也称为吉瑞替尼半富马酸盐。

式(I)

为了实现癌症的药物治疗，需要用于发挥适当性能的制剂化，重要的是制成患者的服药依从性良好的制剂。在患者为婴儿、幼儿的情况下，应当考虑的点较多，可列举例如剂型、重量、味道、药品添加物等。从容易吞服的观点出发，婴儿、幼儿所希望的剂型大多为液剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂等。但是，药物大多在水溶液中不稳定，因此难以选择液剂、糖浆剂。另外，还产生了为了服用准确量而适当地进行计量这一麻烦事。就散剂、颗粒剂而言，在用分包片材包装的情况下，由于要撕破袋取出药剂，因此存在幼儿难以开封、或者由于一部分洒出而不能服用适当量的课题。而且，在苦味重的药物的情况下，在液剂、散剂、颗粒剂的开发中需要研究用于降低苦味的技术或药品添加物。

作为近年备受关注的剂型，有直径为1～4mm左右的小的片剂(以下有时也称为迷你片，有时仅记作片剂)。据报道，对于不能吞咽通常大小的片剂的年龄的幼儿而言，也得到了能够服用迷你片的结果(非专利文献2：Takae et al.,Pharmacology,Japanese Societyof Pharmaceutical Sciences,2015,vol.75,p.32-37)。另外，由于每1片的有效成分量比通常大小的片剂少，因此幼儿制剂所需的用量调节也容易通过片剂数进行改变。

考虑到连小的片剂也不能吞服的患者，有使必要用量的片剂溶解、分散或悬浮于少量的适当溶剂中的方法。但是，例如将片剂用少量的水悬浮时，药物溶解、降低苦味的效果消失，因此有进一步改善的余地。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：国际公开第2010/128659号

专利文献2：国际公开第2017/006855号

非专利文献

非专利文献1：适加坦片40mg说明书(日本)或者PMDA、FDA或EMA的网站